支气管哮喘治疗新进展_胡江彦

临床肺科杂志 2011年4月 第16卷第4期587

支气管哮喘治疗新进展

胡江彦 何滨

支气管哮喘(简称哮喘) 是目前威胁公共健康最主要的慢性肺部疾病, 它给患者带来了沉重经济负担, 并严重影响生活质量。随着对哮喘发病机制认识提高, 对哮喘治疗研究也有新的进展, 目前药物治疗仍是防治哮喘最有效的方法, 现将主要的治疗进展综述如下。

哮喘的药物治疗

治疗哮喘药物分为控制药物和缓解药物[1, 4]。 控制药物:指通过抗炎作用使哮喘维持临床控制, 需长期每天使用的药物, 包括吸入糖皮质激素、全身用激素、白三烯调节剂、长效 2受体激动剂(须与吸入激素联合应用) 、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE 抗体及其它有助于减少全身激素剂量的药物等。 缓解药物:指通过迅速解除支气管痉挛从而缓期哮喘发作的, 需按需使用的药物, 包括速效吸入 2 受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服 2 受体激动剂等。

一、糖皮质激素(GCS):是目前治疗哮喘最有效的一线药物。其机制为抑制干扰花生四烯酸的代谢, 减少白三烯和前列腺素的合成, 活化并提高气道平滑肌对 2受体的反应性, 抑制嗜酸粒细胞的趋化与活化, 抑制细胞因子合成, 减少微血管渗漏等。但长期或大量服用或静滴可引起电解质紊乱、干扰机体免疫等副反应, 如出现声嘶、口咽部念珠菌感染、骨质疏松、皮质酸增高等。给药途径有吸入型糖皮质激素(IGCS) 、口服G CS 、静脉用GCS , I GCS 为首选途径。研究证明I GCS 可以有效地减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症, 减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度, 降低病死率, 且IGCS 可直接用于呼吸道局部, 所用剂量小, 药物进入血液后在肝脏迅速灭活, 全身副反应小, 是长期治疗哮喘首选的药物, 而雾化溶液的雾化吸入对患者吸入配合要求不高, 起效快, 适用于哮喘急性期的治疗。目前无证据表明IGCS 可增加肺部感染(包括结核) 发生率, 故伴有活动性结核的患者, 可以抗结核治疗的同时使用I GCS [1]。

I GCS :有气雾剂型(如必可酮、布地奈德、辅舒酮) 、干粉吸入型(如二丙酸倍氯米松碟剂、丙酸氟替卡松碟剂等) 、雾化溶液(如布地奈德溶液雾化吸入液、氟替卡松) 三种。氟替卡松是合成GCS , 其受体亲和力高, 抗炎活性强, 半衰期长, 肺组织储留量高, 能快速全身清除, 是目前最高效的I GCS [2]。 口服G CS :用于轻中度哮喘发作、慢性持续性哮喘大剂量吸入激素联合治疗无效患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期短的激素, 如强的松、强的松龙等。应注意禁忌症和全身副作用。可大剂量、短疗程使用, 30~40m g /d, 症状缓解后逐渐减量至 10m g /d, 然后停用或改用吸

: 普洱入剂。 静脉用GCS :严重急性哮喘作发时应及时静脉给予琥珀氢化可的松(400~1000mg /d) 或甲泼尼龙(80~160

mg) 。无糖皮质激素依赖倾向者可在短期内(3~5d) 停药; 有糖皮质激素依赖倾向者应延长给药时间, 病情控制后改为口服GCS , 并逐渐减少至维持量(强的松 10mg /d) 。地塞米松副反应较大, 尽可能避免使用。

二、 2 受体激动剂:是目前应用最广泛的支气管舒张剂, 尤其气雾剂广泛用于哮喘急性发作的治疗[3]。作用机制为舒张呼吸道平滑肌, 增加粘液纤毛清除功能, 减少血管通透性, 调节肥大细胞及嗜碱性细胞炎性介质的缓放等缓解哮喘的症状。包括吸入型短效 2 受体激动剂(S ABA ) 、吸入型长效 2 受体激动剂(LABA ) 、口服 2 受体激动剂、注射用的 2 受体激动剂及贴剂给药。

S A B A 包括气雾剂、干粉剂和雾化溶液(沙丁胺醇、特布他林), 此类吸入5~10m i n 起效, 疗效维持4~6h , 此类气雾剂和干粉剂是缓改轻~中度急性哮喘的发作的首选药, 也可用于运动性哮喘, 应按需间歇使用, 而雾化溶液经雾化泵吸入可适用于轻~重度哮喘发作。 LABA 具有高度亲脂性和对 2受体较高的选择性, 吸入后其舒张气道平滑肌的作用可持续12h 以前, 并有抑制气道高反应性作用及炎症介质释放作用, 可适用于防治夜间哮喘发作和清晨哮喘发作, 此类药有沙美特罗、福莫特罗。推荐联合吸入激素和LA B A 治疗哮喘具有协同抗炎和平喘的作用, 可获得相当或优于应用加倍剂量吸入激素时的疗效, 并可增加患者的依从性、减少较大剂量吸入激素引起的不良反应, 尤其适合于中至重度的持续哮喘患者的长期治疗。不推荐长期单独使用LABA 。 口服 2 受体激动剂及注射用的 2 受体激动剂因全身副反应多, 临床已很少用。贴剂类药物如妥洛特罗, 经皮肤吸收, 可减轻全身不良反应, 每天贴1次可维持24h , 对预防晨喘有作用。

三、白三烯受体调节剂 是除吸入激素外, 唯一可单独应用的长期控制药物, 可作为轻度哮喘的替代治疗药和中度哮喘的联合治疗用药。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化, 但其作用不如吸入激素, 也不能取代激素。作为联合治疗中一种药物, 它可减少中至重度哮喘每天吸入激素的剂量, 并可提高吸入激素的临床疗效, 本品与吸入激素的联用疗效较LB A B 与吸入激素的疗效稍差。但服用方便, 适用于阿斯匹林哮喘、运动性哮喘和伴有变应性鼻炎哮喘的治疗。5 脂氧化酶抑制剂, 可致肝脏损害, 需监测肝功。目前国内外常用扎鲁斯特(商品名安可来) 20mg 每日2次; 孟鲁司特10mg 每日1次; 异丁司特10mg , 每天2次。

四、茶碱类药物 具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、舒张冠脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌作用, 低浓度的茶碱还具有抗炎和免疫调节作用。作为症状缓解药, 在G I NA 方案快速此类药在, 与足量

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可引起严重心血管不良反应, 应慎用。

2 其它口服抗变态反应的药物 如曲尼司特、瑞吡司特等可用于轻至中度哮喘的治疗。有嗜睡不良反应。

3 可减少口服激素剂量的药物 色甘酸钠和奈多罗米:是非皮质类固醇类抗炎药, 适用于轻度持续性哮喘, 尤其是儿童患者的维持治疗。奈多罗米的疗效优于色甘酸钠, 安全性能高, 多用于儿童哮喘, 尤其对于运动性相关哮喘有效[10]。 免疫抑制剂:环孢素、氨甲蝶呤、雷公藤多甙都通过免疫抑制作用治疗哮喘, 主要治疗慢性重症哮喘和顽固性哮喘。 某些大环内酯类抗生素(如红霉素):对支气管哮喘, 尤其对慢性支气管哮喘有良好作用, 机制可能是抑制T 淋巴细胞、中性白细胞的趋化和消除氧自由基三种机能而发挥平喘作用。陶仲为等[11]曾用此类药治疗哮喘持续状态有明显效果。推荐剂量:0 2g 3次/d口服, 疗程8~12周。4 中医中药 采用辨证施治, 有助于临床缓解期哮喘的治疗。

基因治疗

哮喘是一种多基因遗传倾向的疾病, 目前对哮喘关联的候选基因的研究已取得一定进展, 如H LA 复合物与染色体6P21. 3, T 细胞受体的a / 复合物与染色体14q11 2有关等[7]。现国外已采用基因治疗, 它使用基因重组, 以便设法修复或调节细胞中有缺陷基因, 使细胞恢复正常功能, 减少支气管平滑肌痉挛, 减少变态反应, 从而减少哮喘。此疗法反映出目前哮喘治疗的发展方向。

骨髓祖细胞治疗哮喘

新近研究发现吸入激素虽不能抑制哮喘病人抗原诱导的骨髓EOS 祖细胞的增加, 但可降低骨髓CD 34+/IL 5受体a 链+祖细胞基础数, 表明吸入激素不仅对气道局部起作用, 还涉及到骨髓祖细胞的影响。这是目前研究治疗哮喘的一个新的重要目标。

心理情绪的治疗

哮喘机制提示与精神因素有关, 故哮喘是也是一种心理疾病。国外学者分析不同年龄哮喘患者发病因素中有心理因素达70%。故除常规治疗外, 应注意对哮喘患者的心理治疗, 以免情绪波动诱发或加重哮喘。

与哮喘关系密切的鼻部炎症性疾病的治疗

近几年来较多研究证实变应性鼻炎、鼻-鼻窦炎与哮喘

[12]

关系密切, 呼吸内科医生在治疗哮喘时不应忽视对鼻部炎症性疾病的诊治。

总之, 哮喘的治疗应该标本兼治。在目前众多的治疗方案中, 抗炎(以I GCS 为代表) +对症(以LA B A 为代表) +免疫疗法(SIT 为代表) 为最根本的治疗方法。在选用药物及治疗过程应根据的哮喘患者个体因素、经济状况及伴发疾病, 以 全球哮喘防治倡议 (G I NA ) 为指导, 按2008修订的 支气管哮喘防治指南 对支气管哮喘进行规范化治疗, 以最少药效 2 受体激动剂相比较无任何优势, 口服茶碱可减轻持续哮喘症状的严重程度, 减少发作频率, 但疗效不如吸入型糖皮

质激素。但作为糖皮质激素的辅助药物, 对于某些吸入或口服高剂量糖皮质激素治疗无效或对 2 受体激动剂不敏感者本品治疗有效。口服氨茶碱或控(缓) 释型茶碱适用于轻~中度哮喘发作和维持治疗, 口服控(缓) 释型茶碱, 尤其适用于夜间哮喘症状的控制。此类药与激素和抗胆碱药联用有协同作用, 但与 2 受体激动剂联用, 易诱发心律失常, 应慎用并减少用量。口服一般剂量为每天6~10m g /kg。不推荐已经长期使用的缓释茶碱的患者使用短效茶碱, 除非其血清中茶碱浓度较低或可行血清茶碱浓度监测。静脉给药适用于重症哮喘急性发作, 且近24h 内未用过茶碱类药物的患者或对 2 受体激动剂不敏感的重危哮喘患者。因茶碱类治疗窗口窄, 易引起心律失常、血压下降, 甚至死亡, 故应监测血药浓度[5]。多索茶碱作用与氨茶碱相同, 但平喘、抗炎和镇咳作用较氨茶碱强, 不良反应较轻[6]。

五、抗胆碱能药 适用于有吸烟史的老年哮喘患者和儿童哮喘, 常与 2 受体激动剂或茶碱类联用治疗急性儿童型哮喘[7]。有口干副反应, 对妊娠早期妇女、患有青光眼或前列腺肥大患者应慎用。常用的有溴化异丙托品气雾剂(爱全乐) 、溴化泰乌托品等。六、抗IgE 治疗 抗IgE 单克隆抗体可应用于血清IgE 水平增高的哮喘患者。目前主要用于经过吸入激素和LA B A 联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。因临床使用时间短、价格昂贵, 远期疗效及安全性还有待进一步观察。七、免疫治疗: 变应原特异性免疫疗法(SIT ):主要通过皮下或舌下给予吸入变应原提取物, 可减轻哮喘症状和气道高反应性。早在1911年英国的N oon 和F ree m an 应用抗原特异性免疫疗法(S I T ) 治疗过敏性鼻炎获成功[8], 近年来大量基础及研究证实SIT 可减轻哮喘症状和降低气道高反应性, 适用于变应原明确但难以避免的哮喘患者。其远期疗效及安全性能尚待进一步研究与评价, 变应原制备标准化有待加强, 此疗法需严格医师指导下进行。 非特异性免疫治疗:重组白介素 2、抗IL 单克隆抗体等均对哮喘患者的免疫状态有一定改善作用, 重组r 干扰素、转移因子、胸腺肽、左旋咪唑、免疫核苷酸等可促进免疫恢复或改善, 减少呼吸道感染, 降低气道的反应性。 另一些中药如黄芪、党参、茯苓、山药等有免疫促进作用, 黄芪、甘草有类似激素样作用而抑制过敏反应放免疫反应。 免疫球蛋白:能补充外源性IgG, 为支气管哮喘患者增强免疫力, 减少呼吸道感染次数[9], 临床上多用免疫球蛋白静脉滴注。

八、其它治疗哮喘的药物

1 炎性介质阻滞剂和抗组胺药物 钙拮抗剂(如硫酸镁) 、钙通道阻滞剂(如硝苯吡啶、尼莫地平) 及抗组胺新一代H1受体拮抗剂(如酮替芬、氯雷他啶、阿司咪唑、特非那丁等) 能抑制肥大细胞脱粒, 阻断组胺等递质缓放、提高细胞内环磷酸腺苷水平, 从而使平滑肌舒张, 抑制M C 释放介质, 降低支气管平滑肌的紧张度。特别是抗组胺的新一代H1受体拮抗剂具有抗变态反应作用, 在哮喘治疗作用较弱, 适用于伴不良反唑、特非那

临床肺科杂志 2011年4月 第16卷第4期589

耐多药结核病诊治进展

俞珊 陈红兵

介 绍

随着耐药结核菌耐药范围不断扩大, 广泛耐药结核病逐渐成为全球健康问题。耐多药结核病治疗难度大、费用高, 在

[1]

许多地区甚至无法治愈。随着H I V 流行导致院内耐多药结核病例数量激增, 耐多药结核病的流行及二线抗结核药物广泛应用和使用不当, 是目前耐多药结核病产生的关键因素。目前通用的耐多药结核病(XDR TB) 的定义在2006年提出:至少对一线抗结核药中的利福平和异烟肼耐药, 同时对任意一种氟喹诺酮类(如氧氟沙星、环丙沙星及左氧氟沙星) 及至少三种注射用二线抗结核药之一(如阿米卡星、卡那霉素及卷曲霉素) 耐药的结核病。

据最近的数据估计, 每年新发耐多药结核病例49万例, 死亡1万例[2]。如果其中有5%~10%为耐多药结核病例, 则全球范围每年大概有2 5万~5万例新发病例。

耐多药结核病最常见的危险因素是既往的抗结核治疗; 预防复发, 筛选65岁以下患者及移民, 解决H I V 感染、无家

[3]

可归、嗜酒等问题, 是抑制耐多药结核病蔓延的关键。大多数耐多药结核病患者是由于治疗无效导致结核病反复发作逐渐产生的, 既往使用二线抗结核药物治疗的时间是耐多药结核病的重要预测因素, 使用二线药物的数量也与耐多药结核病相关[4]。H I V 感染个体对耐药结核菌株易感, 病例涂阳率高、传染性强, 其特点是感染到发病的进程加快[5]。在结核病发病率较低的国家, 多数结核病例发生在国外出生的人群[6], 而耐多药结核病也常发生在国外出生的人群。2003~2006年国外出生的患者占德国耐多药结核的100%(3例), 意大利的50%(4/8)[7]。1993~2006, 加利福尼亚诊断了18

作者单位:100091 北京, 解放军309医院结核四科通讯作者:陈红兵, E m ai:l [email protected] . co m. c n

例耐多药结核病例[8], 83%为国外出生(大多数来自于墨西

哥), 43%发生于移民至美国6个月内。

早期的报道认为H I V 感染患者感染耐多药结核病大多

[9]

很快死亡。但是, 最近秘鲁的一项研究表明, 如果进行优化管理, 非H I V 感染的耐多药结核病患者的结局与那些耐多药结核患者类似[10]。广泛耐多药结核病的治疗效果与以下因素有关:1、曾应用二线抗结核药物及累积应用时间长、存在空洞疾病或对卷曲霉素耐药为疗效不佳的独立危险因素[11], 2、初始对氟喹诺酮类药物和卡那霉素敏感与痰培养转阴有关, 3、应用利奈唑胺和手术切除与疗效满意相关[12]。

结核病耐药机制的研究进展

最近对结核菌表型的研究结果使学者认为需对耐多药结核病产生的机制重新思考。

一、单纯对异烟肼耐药菌株的基因突变与同时对利福平耐药菌株有差异[13]。i nh A 基因启动子突变在耐单药菌株较常见, 而ka t G 315突变在耐多药株中更常见。这些发现支持kat G315突变能维持或增加耐单药株的适应性的假说, 并且, i nh A 启动子突变可能衰减菌株毒力, 因此不易出现获得额外耐药。ahpC , i nhA, kat G 的部分位点突变与利福平耐药相关, 单纯kat G 315突变与乙胺丁醇耐药相关。这些发现说明, 耐多药结核菌株的进化是个复杂动态过程。

二、e m bB306密码子突变不会导致所有菌株对乙胺丁醇耐药但与广泛耐药及增加传播倾向有关。45%的e mbB306密码子突变株仍对乙胺丁醇敏感[14]。将e m bB306突变通过等位基因转换转入结核杆菌能增加其对异烟肼、利福平和乙胺丁醇耐药[15]。亚抑菌浓度的乙胺丁醇可以增加结核菌细胞壁通透性, 从而对疏水抗生素敏感, e mbB306突变可以调整细胞壁通透性, 但可能不产生乙胺丁醇耐药。这个结果可能造成失去协同作用的表型, 但更容易出现耐多药菌。

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[收稿日期:2010-08-30]


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