药物流行病学

第十三章 药物流行病学

随着社会的进步和医药科学技术的发展,药物已成为治病救人,提高生活质量,战胜严重威胁人类生命疾患的锐利武器。但是事务总是一分为二的,药物是一种具有生理活性的化学物质,具有两重性,一方面它可以用来防病治病,促进机体生理、生化机能的恢复,另一方面也可以引起生理、生化机能的紊乱或结构变化等危害机体的药物效应。国内外实践表明,许多经过药品主管部门严格审批的药物,即使在质量检验合格,正常用法用量的情况下,仍会在一部分用药者身上出现不良反应,严重的能致伤致残,甚至引起死亡。因此,近年来对药物的流行病学研究加强了,并形成了流行病学中的一个新分支――药物流行病学,由于它涉及增进药物对人群效应和防止药物不良反应对人群的危害,因而普遍受到流行病学家、临床药理学家、临床医学家、药物学家和药物生产厂家的注视,目前这个分支已经逐渐成熟,成为一门独立的学科,其理论不仅推动了药物的安全利用,而且也提高了药物的生产质量。

第一节 药物流行病学的概念

一、药物流行病学的定义与研究范围

药物流行病学是80年代以来由临床药理学和流行病学等学科相互渗透形成的一门新学科。目前尚无公认的药物流行病学定义。Strom BL(1989)提出,药物流行病学是研究药物在大量人群中的利用和效应的科学。Porta MS Hartzema AG(1991)确定,药物流行病学是运用流行病学的知识、方法和理论,研究药物在人群中的效应及其利用的科学。Edlavitch SA(1955)认为,药物流行病学是应用流行病学技术研究人群中药物利用及作用的应用科学。 在1995年4月我国首届全国药物流行病学学术会议上,经部分专家讨论,建议将药物流行病学定义为:药物流行病学是运用流行病学的原理和方法,研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。

凡是新研制的药物,在作为商品推向市场出售前,必须经上市前的临床试验证明安全有效后,始能获得药品主管部门的批准,这种研究虽然属于临床药理学的研究范围,但药物流行病学方法对此试验发挥了重要作用。药物流行病学的研究领域着重在药物上市后对药物效用及其不良反应的监测。研究的最终目标是给医疗单位、预防保健机构、药政管理部门及社会大众提供有关人群中药物利用及药品安全性、有效性的信息,为合理用药提出有助于医疗预防保健、药事管理和卫生行政决策的意见和建议,从而使药品的开发、生产、经营、管理及使用更趋科学、合理。

二、 药物流行病学的发展简史

由于以前药物上市出售的审批管理手续不严和药物有效性与安全性的检测手段比较落后,因而在用药人群中屡有药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)发生。据不完全记载,1922至1979年国外报道的重大药害事件就有17起,累计至少死亡2万余人,伤残万余人,如1937年美国市场上出售Massengill 公司生产的溶于二乙烯甘醇的磺胺配剂而致使100余名用药儿童因肾衰竭而死亡。这次事件导致美国国会颁布食品、药物及化妆品法。首次规定药物上市之前除需作临床试验之外,还需进行毒理试验。1949年氯霉素上市,1952年证实氯霉素能够引起再生障碍性贫血,同年美国医学会所属的药物与化学会首次建立药物不良反应的官方登记制度,以收集严重的药源性血液病病例。在1960年,美国食品药物协会开始收集药物不良反应报告,并资助新药以医院为基地的药物监测计划。1959~1961年间,在西欧诸国家,特别是原联邦德国与英国陆续发生新生儿的短肢畸形明显增加,成为一次先天性畸形流行,估计病例高达12000余人,畸形儿近半数陆续死亡,遗留数千残废儿童,经临床、流行病学与动物实验等病因研究,证明这是由于孕妇在妊娠4 ~ 8周期间服用反应停(thalidomide )治疗妊娠呕吐而引起的“灾害”。在这次惊人的事件中,英、美及西欧各国加强了药物上市的检查等安全管理措施,与此同时,WHO 建立了药物信息收集与分析系统。尽管如此,在60年代末70年代初在日本,仍发生亚急性脊髓视神经病(subacute myelo-optic neuropathy, SMON)流行,经流行病学家与临床医学家的协同研究,证明此病是由于防治旅

行者腹泻服用氯碘喹啉(clioquinol )所引起的药物不良反应。药物不良反应的客观存在,与其被发现及采取措施之间有一滞后期,时滞的产生,有的是由于管理上的松弛,导致应能较早发现与处理的问题得不到及时处理;也可能由于药害的出现有较长的潜伏期如1970年Herbst 报道,为了保胎而使用己烯雌酚,使宫内受到药物作用的女性胎儿在出生后13 ~ 22年才发生阴道腺癌。到80年代,由于药物的不良反应引起的事件仍有发生,据统计1984年美国有11310名与药物有关的死亡,粗死亡率为4. 78/10万。目前,我国约有残废人5000万 ~ 8000万,其中三分之一为听力残疾,其致聋原因60%~80%与使用过氨基糖甙类抗生素尤其是链霉素、庆大霉素、卡那霉素有关,据有关资料表明,我国聋哑儿童人数还在以每年2万~ 4万人的速度增加,事实警告我们,保护下一代免受药害已到了刻不容缓的地步。总之,药物不良反应不断发生,促使多国政府和药物管理部门强化了对此事的管理,也推动了药物流行病学的发展。

在我国1989年成立卫生部药品不良反应监督中心,1992年《药物流行病学杂志》创刊,1995年4月中国药学会药物流行病学专家委员会成立,1996年8月我国第一部《药物流行病学》专著出版发行。这表明在我国已经初步形成了独立的药物流行病学学科。

第二节 新药上市前的研究

根据《中华人民共和国药品管理法》(以下简称药品管理法)规定“研制新药,必须按照国务院药品监督管理部门的规定,如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品,经国务院药品监督管理局批准后,方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定办法,由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。完成临床试验并通过审批的新药,由国务院药品监督管理部门批准,发给新药证书。

一、新药临床前研究的任务和意义

新药临床前研究任务主要有药学、药理学、毒理学三个方面。但根据新药的类别,其研究的侧重点可有不同。

(一) 药学研究 凡化学原料药都要确证药物的化学结构;复方制剂多组分药物,则应确定其主要药效成分的结构,在此基础上研究药物的制备工艺、制剂处方,并进行药物理化常数、纯度检查、含量测定、稳定性检测等质量研究,中药材还应包括来源、生态环境、栽培技术、采收处理、加工炮制等研究,据此制定药品质量标准。系统的药学研究可使研制药物的药学性质得以阐明,其质量标准得以确定,从而为药理学与毒理学研究奠定基础。

(二) 药理学研究 药理学研究包括药物的主要药效学研究、一般药理学研究以及药物代谢动力学研究。以此阐明药物作用的靶器官,主要药理作用特征、对机体主要系统(如神经、心血管及呼吸系统等)的影响等,并研究机体对受试药物的处置规律,这是药物向临床研究过渡的重要实验依据。系统的药理学研究,则应当在药学研究得以完善后进行。

(三) 毒理学研究 毒理学研究通常包括:

1、动物急性毒性试验:观察一次给药后动物产生的毒性反应并测定其半数致死量(LD 50);

2、动物长期毒性试验:观察动物因连续用药而产生的毒性反应、中毒时首先出现的症状及停药后功能损害的发展和恢复情况。根据药品管理法对不同类药物的要求,毒理学研究有时还要增加局部用药的毒性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌试验及依赖试验等。毒性学是药物安全性评价的重要部分,提供有关药物实验研究的安全剂量范围、药物毒性作用的靶器官以及毒性的可逆性等情况,为临床试验提供安全性依据。

二、新药临床研究

(一)临床试验 新药的临床试验分为四期。Ⅰ期临床试验为初步的临床药理及人体安全性评价试验;观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验;对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验;应遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性。Ⅳ期临床试验是新药上市后监测;在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。

为保证药品临床试验过程规范,结果科学可靠,保证受试者的权益并保障其安全,根据药品管理法,参照国际公认原则,制订了临床试验管理规范(GCP ),包括临床试验主办者,研究者,受试者,医学伦理委员会以及药政管理当局的职责,相互关系、工作方法等,

并对临床试验的重要技术问题如记录保存、数据处理、统计分析均作了原则性规定。

1.Ⅰ期临床试验 目的是研究人体对新药的耐受程度,通过初步临床药代动力学研究,认识受试药在人体的吸收、分布、消除规律,为制定受试药Ⅱ期临床试验合理用药方案提供科学依据。

Ⅰ期临床试验系受试药用于人体试验的起始期,尽管已有丰富的临床前评价资料可供参考,研究者仍应对首次试验过程可能引发的反应有充分的预计和必要的准备,应在专业医师的指导下,在医疗救护条件完备的情况下进行。

受试者一般应选择正常成年人(进行过体格检查,无严重的心、肝、肾、血功能障碍者)及少数适宜的病人,均以自愿为原则,男女数量最好相等,例数可在20~30例。怀孕妇女和儿童(除非儿科方面的特殊需要)不作为受试者。受试者给药后必须仔细观察各项效应并作好详细记录,尽量采用灵敏的及性能良好稳定的实验仪器,由技术熟练的实验人员操作,以便得到可靠结果。凡是在新药毒理研究中发现它对某些器官有较明显的毒性时,在此期应对有关器官的功能作相应的化验检查。各项实验结果均应进行统计学处理,最后写出正式书面报告。

2.Ⅱ期临床试验 目的是在有随机盲法对照临床试验的条件下,对受试药的疗效、适应征和不良反应作出初步评价,并推荐临床给药剂量。

1)试验设计:必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医生共同拟订周密细致的治疗试验计划。计划中应包括:病例选择标准、对照组的设置、各项检查指标、剂量与疗程以及给药方法、疗效标准和统计处理方法等。要求受试药受试病例不应少于100例,并另设对照组。避孕药要求不少于100例,每例观察时间不得少于6个月经周期。

2)病例选择:确定病例选择的标准及试验过程中排除病例的标准,受试病例必须有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人,在某些情况下也可采用门诊病人,但必须能满足试验设计中规定的各项要求。

3)设对照组:本阶段临床试验中必须十分强调设对照组的重要性,取得病人的密切合作。对照组病人在数量上以及病情轻重程度上都应与受试的新药组近似。要做到随机分组。由于病人和医生的主观精神因素都可能对药效的判断产生影响。因此,为了能有效地排除病人和医生对药物的主观偏见,尽量采用双盲法进行临床观察。

4)药代动力学研究 有可能时进行药效动力学研究,观察体液中药物浓度与疗效及毒性研究。

5)结果的观察和记录:要求同Ⅰ期临床试验。此外,还应密切注意是否出现一些未意料到的不良反应,对此应做好记录并不断追踪观察。

6)疗效判断:一般分四级,痊愈,显效,有效,无效。各级的判断标准应根据不同病种具体制订。

3.Ⅲ期临床试验 为扩大的多中心临床试验,其目的是遵照随机对照的原则,在较大范围内对受试药的有效性和安全性作进一步评价。

扩大临床单位应不少于3个,每个单位的病例数不得少于20例。为证明新药对常见病、多发病的疗效所需Ⅲ期临床试验的病例数,一般应不少于300例,特殊病征或少见病一般不少于100例,应严格按照统计学要求,不得随意剔除受试病例。必须另设对照组,其病例数根据专业和统计学要求而定。避孕药要求不少于1000例,每例观察时间不得少于12个月经周期。

为了获得新药安全性的初步概念,对那些可能在临床长期使用的新药,在Ⅲ期临床试验中,应积累用药半年至1年的病例50-100例。

临床试验医院应将Ⅲ期临床试验的所有结果进行统计学处理和评价,并做出相应的结论,与Ⅰ、Ⅱ期的结果一起,写出正式的新药临床试验总结。

4.Ⅳ期临床试验 为新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。详细内容本书另有章节介绍,为了对Ⅰ-Ⅳ期临床试验有个系统概念,现仅简单介绍一下。

国家药品监督管理局主管全国新药审批工作,对第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产。试生产期为两年。其他各类新药一般批准为正式生产。新药得到主管部门批准试产后,即应进行Ⅳ期临床试验。目的是对已批准生产的新药的疗效、不良反应和适应征作进一步考察,以期在新药试生产结束时对其安全性有效性作出确认性评价,为国家药品监督管理局批准新药从试生产转为正式生产提供科学依据。

Ⅳ期临床试验内容丰富,凡在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中未尽的研究项目,而对阐明受试药在较大范围应用的安全性有效性等有意义的临床研究,均可在Ⅳ期临床试验中进行。我国卫生部颁发的《新药(西药)试产期临床试验实施方案》要求,一种新药的Ⅳ期临床试验一般应有30个以上的试验单位参加。受试病例数根据药品种类不同有别,国内创新药应有2000例以上,仿制国外药品需1500例以上,治疗特殊疑难病证的药物需500例以上。各试验单位至少观察50例。

鉴于通过Ⅲ期临床试验,对受试新药的安全性已有基本认识,故可在Ⅳ期临床试验对其主要适应证作进一步考察时,进行特殊人群的临床试验。根据受试药临床应用范围,分别选择进行老年患者、小儿患者、肝肾功能不良患者,甚至孕妇、哺乳妇患者用药的安全有效性考察,并确定受试新药对各类特殊人群的合理用药方案。在同时服用其它药物的患病人群中考察受试新药,则可进行受试新药与同时服用药物相互作用的研究。

(二)临床验证 新药临床验证适用于新药审批办法规定的第四、五类新药。所谓四类,主要指研究已较成熟的药品,如研制国外已载入药典的药物,或研究现有药物剂型的改变,给药途径的改变等;而五类新药则指研究现有临床用药之新的适应证如研究抗滴虫药甲硝唑片剂治疗厌氧菌感染性疾病,即属五类新药研究。四、五类新药都是以上市药品为基础药物开发所得,人们对其安全性、有效性已有一定程度的认识,属较为成熟的药品。对这些新药的临床研究,采用临床验证方法,可不必分期进行,受试病例数相对要求较少。一般而言,受试药病例不少于100例,且需另设平行对照组,其病例数根据专业及统计学要求而定。

病例选择应有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人,在某些情况下也可采用门诊病人,但必须能满足验证设计中所规定的各项要求。

三、临床前评价的局限性

(一)局限性的表现

根据新药审批办法,在临床前药理和毒理研究中重视合理选定动物模型,周密进行实验设计,旨在提高临床前研究的质量。实际上通过药物临床前的科学评价,人们已获得了认识药物药理作用和毒理特性的基础,提供了药物有可能首次用于人体的前提条件。但药物的临床前评价仍存在其固有的局限性,这也是不容忽视的事实。如自1961年以来医学文献报道的14种药物在临床应用过程中引起的重要的药物不良反应共12类(表13-1),其中8种药物不良反应经动物毒性试验证实,而另6种药物的反应则未能为毒性试验复制。

表13-1 上市药物所致临床重要不良反应与动物毒性试验的相关性

药物

心得宁

口服避孕药

非那西丁

苯乙福明

拟交感药喷雾剂

氯磺羟喹

已烯雌酚

氯霉素、保泰松

氟烷

林可霉素、林达霉素

麦角酰胺

吩噻嗪

注临床不良反应 眼-粘膜-皮肤综合征 血栓栓塞 肾病 乳酸中毒 哮喘病人死亡 亚急性脊髓神经病 阴道癌 再生障碍性贫血 黄疸 伪膜性结肠炎 腹膜后纤维变性 运动障碍 动物毒性试验 未证实 未证实 经大鼠实验复制 经狗实验复制 未证实 经狗实验复制 经鼠、猴实验复制 均未证实 经大鼠、小鼠、狗、猴实验复制 经仓鼠实验复制 未证实 经狗、猴实验复制 Spilker B Extrapolating Animal Safety data to Humans.InSpilker(ed).Principles and Practices.Second Edition. Multinational Pharmaceutical Companies. 1994:269~270

上述资料表明,药物在广泛临床应用中可能出现的药物反应,在现有研究条件下,并非都能为动物实验所预测,药物的临床前评价存在局限性。

(二)局限性的原因 造成临床前评价局限性的原因主要有以下几点:

1、人与实验动物的种属差异存在遗传、新陈代谢、体内酶系统等不相同,导致药物代谢动力学规律及药物反应性的差别;

2、药物对主观反应的影响为人类所特有,动物实验难以观察;

3、药物可能导致人体的皮肤反应,高敏现象以及迟后反应,这些均难以在动物毒性试验中观察;

4、人体的疾病因素可影响药物的反应;

5、临床前评价中有限的实验动物数,很难检测出罕见的不良反应。

四、临床试验的局限性

从药物在人群中实际应用的情况看,上市前的临床试验还存在其固有的局限性,故其研究结论不能充分回答药物上市后所遇的临床上复杂多变的大量实际问题。一些发生频度低的药物不良反应,针对多种疾病同时使用多种药品治疗而引起药物的交互作用,只有在药物上市后广泛应用的过程中才有可能被发现和认识。造成药物临床试验结论局限性的主要原因有以下几点:

(一)临床试验病例数较少 我国新药审批办法规定,药物上市前虽经动物试验及随后的Ⅰ~Ⅲ期临床试验,但受试者的人数样本较小,常仅数百例,一般为300例。而要发现一种发生率为1/万的严重药物不良反应,至少需要观察3万名病例,仅仅依靠上市前的临床试验显然是难以完成的。

(二)临床试验观察的时间较短 故对那些要长期治疗才能发生或停药后需经长潜伏期始可出现不良反应者,在上市前临床试验就无法查明其不良反应。如母亲怀孕时使用己烯雌酚,由于在子宫内使胎儿暴露于该药,而导致他们的女儿发生阴道腺癌就是一个典型实例。

(三)临床试验观测的指标较狭窄 临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容,未列入观察要求的临床现象则可能被疏漏,以致缺少观察和认识。由于受试病例的病情单一,而药物上市后的使用对象的病情较复杂,往往需同时并用几种药物,因而上市前试验有效的药物,在上市后往往成了无效或疗效不佳的药物。

(四)受试对象的年龄偏重中年年龄组 在临床试验中,受试者一般要求选择成年人,往往将儿童、老人及孕妇、哺乳期妇女、病情危重和有合并症者排除在外。药物上市后所使用的对象则遍及各个年龄组,因而上市前没发现的不良反应,此时可以出现。

(五)临床试验管理规范实施不严 可能由于管理不善,盲法对照不严谨,以致引入药物研制单位或研究人员的偏倚,使药物有效性和安全性评价失实。这虽属非正常现象,但应引起重视。

第三节 药物上市后监测

新药上市前研究的局限性,说明药品批准生产上市,并不意味着对其临床评价的结束,而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。药物上市后监测主要目的:一是发现药物的慢性、隐形和罕见的作用(或副作用);二是确定药物在通常惯用的及新适应征的效果;三是鉴别一种药物效果的修饰作用。药物流行病学的研究对象主要是药物上市后在人群中的不良反应。因而它需要对不良反应进行监测并建立相应的系统,以充分了解药物的危险及效益。

一、药物不良反应的概念

药物流行病学的研究对象主要是药物上市后在人群中的不良反应。因而首先应明确什么是药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)。广义的ADR ,指因用药引起的任何不良情况。其中包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的各种不良后果。WHO 经国际药物监测合作计划成员国一致通过,WHO 采用的ADR 定义为:在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程,给予正常剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的无关的反应(WHO ,1977)。我国卫生部ADR 监察中心在组织全国ADR 监察报告试点工作时,对ADR 的定义为:在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。该定义排除了有意或意外的、过量用药或用药不当所致的不良反应,这样与WHO 采用的定义相符,便于监察报告制度的建立和工作的开展。严重的ADR 又称严重事件,即可导致患者死亡、住院、延长住院期限、终生致残或生命受到威胁等结局。此外,也可引起先天性畸形和恶性肿瘤等。

二、药物不良反应自愿性报告制度

自愿性报告系统(spontaneous reporting system, SRS)分为正式和非正式自愿报告两种形式。前者是指国家或地区设有专门的ADR 登记处,成立有关ADR 的专门委员会或监测中心,以收集、整理分析自发报告的ADR 资料,并负责反馈。非正式自愿呈报无正式登记处,也不设监测中心等组织,大多由医生发现可疑的药物不良反应后向医药商或医药期刊投稿。

(一)正式自愿报告 一些发达国家开展较早。美国的ADR 监测报告制度最初是由美国医学会(American Medical Association, AMA)于1954年建立起来的,当时主要收集药物特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的ADR ,1961年以后才扩大到对所有药物的ADR 。1962后美国国会通过了Kefauver-Harris 对《食品、药品、化妆品法》的修正案,大大地加强了ADR 的报告系统,规定所有的ADR 必须报告美国食品药品管理局(FDA )。AMA 也把这个工作移交给了FDA 。英国1964年由药物安全委员会(The Committee on the safety of Medicine,CSM )负责成立不良反应登记处,印统一表格发给医生,如发现可疑的药物不良反应就填写呈报,此即“黄卡系统”(yellow card system)。澳大利亚药物评价委员会于1963年成立,对药物的安全性和有效性进行评价,1964年要求医生报告可疑的药物不良反应,其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”(blue card system),1970年成立了药物不良反应咨询委员会以监督自发呈报计划与其它有关药物不良反应报告的实施。这些国家每年都对报告来的不良反应进行评价和总结。

WHO 于1963年号召各国建立药物不良反应监测报告制度,设立相应机构并开展国际间交流。1968年开始进行国际药物监测合作计划的试点,参加试点的有当时已经建立ADR 监测报告制度,并设立了国家一级监测中心的的10个国家:澳大利亚、加拿大、捷克斯洛伐克、联邦德国、爱尔兰、荷兰、新西兰、瑞典、英国、美国。1970年世界性大会正式决定设立国际药品监测合作中心。目前已有50多个成员国。各成员国每年定期把本国发生的ADR 病例报告表或磁盘报告给中心,该中心及时地把各国的资料进行储存、分析、整理并反馈给成员国。到1997年该中心已积累各种药物的不良反应病例200万份。这些资料在加强药品管理,指导临床合理用药方面发挥重要作用。

我国ADR 监测工作始于1984年。在总结试点工作的基础上于1989年成立了卫生部ADR 监测中心,1998年3月正式加入WHO 国际药品监督合作中心,开始履行成员国定期向中心报告ADR 病例报告的义务。1999年9月“卫生部药品不良反应监察中心”更名为“国家药品反应监测中心”,1999年11月国家药品监督管理局和卫生部联合发布了《药品不良反应监测管理办法(试行)》,将ADR 监测列为药品生产、经营、使用单位和监督管理部门的法定任务。目前,全国省级以上ADR 监测中心有12个,为推动ADR 监测工作向纵深发展奠定了见识基础。

各国报告ADR 的表格或卡,其内容大同小异,主要包括四项内容:1、病人的一般情况;2、ADR 的表现、临床检查、处理与结果;3、引起不良反应的药物;4、因果关系分析判断。正式自愿报告的优点是监测范围广、时间长。药物上市后就自然而然的加入被监测行列,且没有时间限制。可以及早形成假说,使ADR 得到早期警告,报告者得到反馈后可以改善处方以合理用药。缺点是资料易产生偏差和漏报。

(二)非正式自愿报告 我国长期以来有关ADR 的资料来源主要是通过医、药学杂志期刊的报道。国外一些著名杂志如美国医学杂志、英国医学杂志等对ADR 都较重视。文献报道主要是由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来,加以整理,基本上能排除其它原因,得出的结论较可靠,这是其优点。缺点是延误时间较长。

总之,自愿报告系统在ADR 监测中占有很重要的地位,通常能在药物上市的早期提供可能与药物有关的事件的信号。而医生是ADR 的最早发现者和ADR 自愿报告生力军,因此临床医生应提高自己对自愿报告ADR 的认识,熟悉各类药物可能出现的不良反应,提高对ADR 的警惕性,自觉报告做好ADR 监测工作。国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门亦需尽快建立与健全国家及地方的ADR 监测中心,认真执行《药品不良反应监测管理办法(试行)》,推动ADR 报告制度的实施。虽然自愿报告系统有许多优点,但尚存在一定的局限性,除了众所周知的无法得出发生率、信息不完善、难以确定因果关系和报告率不稳定之外,主要问题是被报告的仅是实际发生的一部分,究竟占多少百分比也难以估计。

三、以医院为基地的ADR 监测系统

在我国目前开业医师诊所和社会零售药房不太发达,医院(包括各级医院、卫生院及职

工医院)在医疗及用药方面占居主导地位,据统计约80%的药品通过医院药剂科与医药市场发生交换,所以医院里的资料是我国药物流行病学研究中最为重要的信息。

根据监测对象不同可分为住院病人和门诊病人监测,依研究的目的又可分为病人源性(patient-oriented )监测和药物源性(drug-oriented )监测;前者是以病人为线索,了解ADR 的情况,后者是以药物为线索对某一种或几种药物进行ADR 的监测。通过对资料的收集和整理,可以对ADR 全貌有所了解。如ADR 出现的缓急、轻重程度、不良反应出现的部位、持续时间、是否因不良反应而停药、是否延长住院期限、各种药物引起的不良反应发生频率以及转归等。

美国波斯顿药物监测协作计划(Boston Collaborative Drug Surveillance Programme ,BCDSP )开始于1966年,这是一种以医院为基地,以住院病人为对象的对ADR 进行集中监测的典范。所有住院病人的ADR 资料都是通过受过训练的护士或药师收集,每个病房都设置监测中心,每名护士负责20-30名患者,每份病例包括入院记录、服药开始和终止记录,ADR 调查和出院记录4个方面 内容。入院记录包括患者的性别、年龄、民族、出生地、既往史,特别是ADR 史、家族史以及吸烟、饮酒、喝咖啡与红茶等嗜好或习惯。入院时需作必要的实验室检查,然后询问入院前一个月内的治疗和用药史,记录治疗理由和使用过的药物名称、频度和疗程。用药开始后即在调查表上逐项填写。服药期间如发现可疑药物反应时,在24小时内由临床药理组进行调查并填写ADR 调查表。详细记录ADR 的发生、发展和转归、包括发生日期、发生的表现形式、轻重程度、类型部位、持续时间、对ADR 的最终判定、预后等。

以医院为基地的监测系统的优点是可以取得药物流行病学研究最广泛的、内容丰富的第一手信息,可以提供包括ADR 的发生率、药物利用、ADR 描述性研究、ADR 的试验假说等信息。此系统的缺点是研究花费高,所取得的ADR 信息受医院规模、用药特点、病种等因素的限制,所以代表性有限。

四、医疗记录联结系统

记录联结用于医院管理适于上个世纪70年代,到70年代中期,开始将此法用于药房管理工作。医疗记录联结实质上就是利用计算机的高新技术,将病人分散的诊断、用药名称、剂量、ADR 及其它信息联结并储存在计算机内,充分开发和利用现有的医疗信息资源,让这部分无形的宝贵财富更好地为人类健康服务。医疗联结系统是ADR 监测一种较好方法。使用此法典型例子有:

(一)牛津记录联结研究(Oxford Record Linkage Study) 始于1962年,研究人群有43117名(后来扩大到230万)。用于ADR 监测则从1974年开始。经2年时间取得3方面资料:1、基本人口资料,如年龄、性别、民族等,来自牛津社区卫生部门;2、70名开业医生签字处方的影印件,来源于处方计价局;3、所有住院、生育、死亡等详细资料,来源于牛津记录研究,诊断来源于诊断索引。用身份证号码通过计算机把每个人的记录联结起来,分析资料以显示药物与事件的关系。有人曾利用该系统发现服用心得宁的病人的病历中有眼睛不舒服或出现皮疹记录。在这76人中,使用心得宁之前和用药过程中发生眼睛不适的分别占6%和20%,统计学差异显著(P

(二)医疗补助计划中计算机联机药品分析和监测系统(Computerized Online Medicaid Pharmaceutical Analysis and Surveillance System,COMPASS ) 美国的“社会保险法”于1965年规定,政府向某些低收入的个人或家庭提供医疗补助,同时享受医疗补助者所有的体格检查、患病、门诊、住院、用药、用药后有无ADR 和ADR 具体情况等都必须存入COMAPSS 的计算机数据库。这些数据库中的数据和资料也可以为ADR 监测工作服务。该系统自1972年建立以来,已积累2700多万人的数据,为药物上市后监测提供了宝贵资料。通过COMAPSS 研究了非甾体类抗炎药物和胃肠道出血的关系、磺胺引起血小板减少症,酚噻嗪相关性肝损害和口服避孕药引起的胆石症等。

(三)处方――事件监测(prescription-event monitoring, PEM)

1980年英国南安普敦大学(University of Southampton)在该国卫生和社会福利部以及约30个药品生产企业的支持下,设立了一个药品调查研究中心(Drug Surveillance Research Unit,DSRU ),建立了处方-事件监测制度(Prescription-event monitoring)。根据英国的全民

公费医疗制度,居民凭医师处方到药店取药,不必交费。药店定期把发过药的处方汇总起来交给政府的处方计价局(Prescription Pricing Authoritiees,PPA),由PPA 向药店付钱,这是政府公费医疗开支的一部分。

DSRU 根据ADR 报告制度等方面收集到的信息,定期提出需要重点监测的药品名单。政府规定PPA 在把处方存入公费医疗计算机数据库时必须把与名单上药品有关的处方挑出来并且复印,把复印件交给DSRU ,由DSRU 再存入自己的数据库。在需要对某种药品的ADR 情况作进一步调查时,DSRU 可以把自己的数据库中所有与该药品有关的处方资料调出来,根据处方医生的地址寄出ADR 情况调查表,了解所有曾服用这种药品的病人服用后有没有产生ADR 及ADR 的具体情况,可以计算出这种药品的ADR 发生率。因为这种调查表由绿色卡片纸制成,所以又称绿卡制度。例如,为了调查无味红霉素引起黄疸的发生率,DSRU 从自己的数据库中调出了1982年1-2月间曾服用此药的12000张处方并发出了绿卡,寄回的卡片有9000多张(约占76%),发现有16名病人服药后出现黄疸。经过进一步调查发现,这16人中有4人的黄疸是因为患胆结石,3人是癌症,6人是因为患了肝炎,可能与抗生素有关的只有3人,可以计算出无味红霉素引起黄疸的发生率约为万分之3.3。

医疗记录联结系统的优点是能监测大量的人群,有可能研究不常用的药物和不常见的ADR 。可以计算ADR 发生率。能避免回忆或随访时的主观偏差。亦能发现延迟性ADR 。缺点是需要依赖其他已成熟的系统,如要专门建立这种系统,则费用昂贵。

五、药物利用调查

药物利用调查(drug utilization survey)是药物流行病学主要研究方法之一。按照WHO 给“药物利用”下的定义是:药物在社会上出售、分配、处方、应用,其中特别是着重与它在医疗、社会和经济上后果的研究。这是一个内涵相当丰富的定义,几乎涉及到药物流行病学的很多方面。

药物利用调查有定量、定性两个类型。定量调查的目的是对药物利用现状、发展趋势及不同层次或级别的医院用药的疗程进行定量。常规性编制药品统计或药物利用资料可以用来作为按年龄、性别、社会阶层、发病率及其它特征评估人群的药物利用情况,以识辨该地区药物利用是否超常或低下,它也可以作为计算ADR 发生率的分母。定量研究可对某些特殊药物的利用进行预报,如常用此方法对安眠药、麻醉药、镇静剂及对精神有影响的药物的利用有无问题进行预示;监测信息与管理工作的效益;也可作为某些疾病进行预示,如洋地黄的利用来预示充血性心力衰竭;供药物进口、生产、分配参考等。定性调查与定量调查不同的是前者与药物利用所花费的款额相挂钩。所用的调查研究资料来自医疗单位或健康保险机构所储存的处方资料中,这些单位对药物利用均定有标准。故按照既有的药物利用标准对用药质量、医疗需求及药品费用进行比较。以判断药物利用的优劣。例如,用药是否在注意药物花费的前提下选择高效低毒药物;应该合并用药的而使用单一药品;使用高价药品而不用同等疗效而价低的药品等。定性调查可以指导合理用药,防止ADR 发生。近年来,用药不当、误用、滥用药物引起中毒的事件时有发生,药物滥用已成为世界范围的严重公害。鉴于此,关于药物滥用及其控制,也归类于药物利用调查研究。

六、药物流行病学方法在药物上市后监测中的应用

在发达国家,从上个世纪60年代,许多专家开始把流行病学的原理和方法应用到药物安全性监测中来,到80年代中期,药物流行病学作为一门新兴的边缘学科出现了,现在它不仅应用于药物安全性有效性研究,而且应用到药物效应对人寿命和生活质量影响的研究以及药品生产、药品管理和药物的经济学评价等方面。对药物上市后监测和再评价,常用药物流行病学的方法有以下几种,现举例说明如下:

(一)现况调查(prevalence survey ) 又称横断面研究或横断面调查(cross-sectional study )。它研究在特定的时间内,即在某一时点或短时间内,按照研究设计的要求,对一定范围人群中的药物与相关事件的关系。研究某人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态。其特点是利用大的样本优势并根据事件发生的频率提示某种可能性,为进一步研究奠定基础。如幼儿人群抗生素类药物滥用情况调查就属于现况调查。

(二)病例对照研究(case-control study) 是验证病因假设的研究方法。即在ADR 监测中,拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应,假说因素则是可疑药物。本研究是通过调查一组患有某病的人群和一组或几组未患该病的对照人群,回忆过去有无暴露于药物的历

史,且该药物是疑为与该病发生有联系的因素,通过比较两组暴露于药物的百分比(称为暴露比)以验证暴露药物与所研究疾病的病因关系。

1、 1、 群组病例对照研究(groups case control study)

在设计所要求的病例和对照人群中,分别随机抽取一定量的调查对象,作为病例组和对照组,尽可能使病例组和对照组在主要因素方面是可比的,如病例组中男女各半,60岁以上占1/4,则对照组也一样。群组病例对照研究是以病例组和对照组的群体为单位进行比较,这种病例对照研究有探索性研究的作用,适用于广泛地筛选可能的危险因素,以备进一步验证。

1)群组病例对照研究未分层资料的组间比较

举例:为研究子宫内膜癌患者与过去使用雌激素史的关系,用病例对照研究方法,共调查188例内膜癌,另调查188例同年出生未患内膜癌的妇女作为对照,了解发病过去使用雌激素史的关系,其结果见表13-2。

表13-2 子宫内膜癌与雌激素暴露史的关系

暴露 患癌组 对照组 合计

合计

暴露的比值比:108(a) 80(c) 188 29(b) 159(d) 188 137 239 376 OR =ad 108⨯159OR ==7. 4bc 即 80⨯29

2

2x

卡方值:22修正(ad -bc ) 2n x ==(a +b )(a +c )(b +d )(c +d ) (a +b )(a +c )(b +d )(c +d ) 或

188⨯188⨯137⨯239

x 2) ab -bc -n /2]n 即 2[108⨯159-80⨯29-(376/2) ]⨯376x ==69. 86 22x x 0df 为1,>. 01,p

) (1±1. 96/OR 即95%可信限==4.6~11.8

2x 通过检验,P

于雌激素以后发生子宫内膜癌的相对危险度为7.4,95%可信限为4.6-11.8。

2)群组病例对照研究分层资料的组间比较

为了控制混杂因素,需要按可能的混杂因素进行分层分析,例如病例对照研究的调查对象既有男性,又有女性,且年龄不同。而性别与年龄是最常见的混杂因素,为消除其混杂作用,可采用分层分析方法。

举例:1987年Ray 报道了用于治疗精神病的药物与髋部骨折关系的病例对照研究,见表13-3,现为了消除年龄的混杂因素影响,进行年龄分层分析比较,见表13-4。

表13-3 使用抗精神病药与髋部骨折关系的病例对照研究(未分层)

股骨近端骨折 有 无 合计

抗精神病药物 用

未用 122(a) 899(c) 348(b) 5258(d) 470(N1) 6157(N0)

6627(T) 1021(M1) 5606(M0) x =42.34, df=1, P

OR=2.05, 95%可信限为1.65~2.54

分层资料归纳模式见表13-4,i 代表每层的数据

表13-4 病例对照分层资料归纳表

暴露

合计

i 层 病例 a i c i M 1i 对照 b i d i M 0i 合计 N 1i N 0i T i

表13-5 使用抗精神病药与髋部骨折关系的病例对照研究(按年龄组分层)

股骨近端骨折 股骨近端骨折 股骨近端骨折

(65-74岁) (75-84岁) (85岁以上)

抗精

病药

用 未用 27 187 214 无 59 1062 1121 OR=2.6 86 1249 1335 有 45 333 378 无 125 1949 2074 OR=2.1 2 170 2282 2452 有 50 379 429 无 164 2247 2411 OR=1.8 214 2626 2840 分别用相应公式计算分层后使用抗精神病药与髋部骨折关系的x MN 值、OR MH 、95%可

信限。

分层分析计算x 2公式如下:

V (a ) (式13-1)

a -E (a ) 0. 5]x =V (a ) 或

∑E (a ) =∑M 1i ⨯N 1i /∑T i (式13-2)

∑V (a ) =∑M 1i ⨯M 0i ⨯N 1i ⨯N 0i /∑T 2i (T i -1) (式13-3) i 22MH 修正i i i i 2x MH [a -∑E (a ) ]∑=i i 2i

分层分析计算OR 公式:

OR MH =∑(a ⨯d /T )

(b ⨯c /T ) (式13-4) i i i i i i

95%OR MH 可信限计算公式:

95%可信限=

年龄,岁

65~74

75~84

≥85

合计

2

MH OR (1±1. 96/x 2) (式13-5) 表13-6 不同年龄分层计算表 ai E (ai) 27 45 50 122 13.79 26.21 32.33 72.33 V (ai) 10.84 20.64 56.86 88.34 (122-72. 33) 2x ==27. 9388. 34

2df=1, x MH >0.001,P

经年龄分层后,以x MH 分析亦说明病例和对照的抗精神病服药史有非常显著差异。 2

OR MH =

(27⨯1062/1335) +(45⨯1949/2452) +(50⨯2247/2840) 96. 81

==2. 05

(59⨯187/1335) +(125⨯333/2452) +(164⨯379/2840) 47. 13

(1±1. 96/

2. 05可信限=

27. 93)

95%ORMH 1.57~2.81

值得注意的是各层间的性别、年龄构成很不一致或各层间的比值比相差很大时,说明分层资料之间是不同质的(non homogeneous),这时用以上公式计算x MH 和OR MH 值就没有意义,本例各年龄的OR 65~74岁=2.6,OR 75~84岁=1.8,其值比较接近。

以上结果说明:各年龄组分层后同样提示服用抗精神病药物和股骨近端骨折有关,且随年龄增加,OR 值有下降趋势。由于各层间OR 值差别不大,说明资料是同质的,可计算合并的x MH 和OR MH ,结果分别为27.93,和2.05(1.66~2.54),和未分层的x 2和OR 值近似。

3)群组病例对照研究暴露史分级资料分析

在病例对照研究中为了增强判断暴露与疾病之间的因果关系,往往在调查时将暴露因子划分成不同等级暴露量,目的是通过分级分析判断暴露与疾病之间是否存在剂量反应关系。

(1)分级资料归纳模式

在病例对照研究中,暴露史资料的分级计算归纳模式见表13-7

表13-7 病例对照暴露史分级资料归纳表

暴露水平分级

分组 合计

0 1 2 3 4 …… 病例

对照

a 0(=c) b 0(=d)

a 1 b 1

a 2 b 2

a 3 b 3

a 4 b 4

…… ……

M 1 M 0

2

2

=

N 0 N 1 N 2 N 3 N 4 …… N 合计

表中a 0 、b 0 分别相当于四格表的c 与d ,即不同暴露水平的各级分别与无暴露史或最低水平的暴露作比较。

(2)计算公式

2x 暴露史分级资料的公式,可用行列合并求理论值的公式即

(式13-6)

O 代表观察值,T 代表理论值。 (3)举例

现引用Ray 1984-1985年关于加拿大Saskachewan 省65岁以上住院病例股骨近端骨折与长期服用thiazide 利尿药的分级资料分析,资料根据计算机储存的用药记录,病例905例,对照5137例,资料归纳见表13-8,13-9。

表13-8 老年人服用thiazide 的年限和股骨近端骨折的资料归纳表

Thiazide 利尿药的使用年限 合计

病例

对照 合计 OR

670(c) 3538(d) 4208(N0)

1

90(a1) 420(b1) 510(N1) 1.13

115(a2) 795(b2) 910(N2) 0.76

30(a3) 384(b3) 414(N3) 0.41

905(M1) 5137(M0) 6042(N)

x 2=∑

O -T T

2

表13-9 老年人服用thiazide 的年限和股骨近端骨折关系的理论值

Thiazide 利尿药的使用年限

670(630.29) 病例

3538(3577.71) 对照

括号内数值为理论值 理论值的计算方法如下:

90(76.39) 420(433.61)

115(136.30) 795(773.70)

30(62.01) 384(351.99)

N 0⨯M 14208⨯905

==630. 29N 6042c 的理论值 N ⨯M 1510⨯905T =1==76. 39

N 6042a 1的理论值

T =

其它各项理论值依次类推

将表13-9的数字带入(式13-6),得

x 2=+

670-630. 29

2

630. 29

2

420-433. 433. 61

+

76. 39

2

795-773. 70773. 70

+

90-76. 2

++

-136. 30

2

136. 30

2

384-351. 351. 99

+

30-62. 62. 01

2

+

3538-3577. 3577. 71

2

=29. 04

df=3, P

各暴露水平的比值比计算如下:

服药小于2年与不服药组比较其比值比:

OR =

又如服药2-5年与不服药组比较其比值比

a ⨯d 90⨯3538

==1. 13b ⨯c 420⨯670

OR =

各级OR 值见表13-8。

由上例可看出老年人中随着服用thiazide 年限的增长可降低股骨近端骨折的危险性,即服药年限越长,OR 值越小,且其间的差别有非常显著的意义(P

4)匹配资料的分析

如调查时按匹配方法进行,其资料应按配比方法分析,现介绍个别匹配的资料分析方法:

(1)对1:1匹配病例对照研究,需按成对资料进行归纳,不宜拆开。 举例:1976年Mack 等报告了在洛杉叽所做的外源性雌激素与子宫内膜癌关系的1:1匹配病例对照研究,作者从1971年-1975年共收集退休妇女中63名子宫内膜癌的新发病例,要求对照妇女与病例处于同一居住地,具有同样的婚姻状况,居住时间类似,同时要求对照妇女在病例被诊断以前未做过子宫切除术,提示对照妇女如在危险因子的作用下仍可患子宫内膜癌,药物史的资料是从每个病例和对照的医院病历中查出来的。

① ① 资料归纳模式

如怀疑某药和某种不良反应有关系,用1:1匹配病例对照研究,归纳模式见表13-9。

表13-10 1:1匹配病例对照研究归纳表

不良反应病例组某药暴露史

有 无

a 对照组某药 有

c 暴 露 史 无

注:表格内a 、b 、c 、d 的数值分别代表匹配病例和对照的对子数 ② ② 计算公式

用McNemar x2计算x 2值以检验暴露史是否与疾病有联系。

b d

a ⨯d 115⨯3538

==0. 76b ⨯c 795⨯670

(b -c ) 2

x =

(b +c ) (式13-7)

2

校正公式

x 2=

(b -c -1) 2

(b +c )

(式13-8)

计算比值比 OR =c/b (式13-9) 比值比的可信限计算方法见(式13-5) ③ ③ 结果(表13-11)

表13-11 外源性雌激素与子宫内膜癌关系的1:1匹配病例对照

病例组用药史

有 无 对照组

用药史

有 无

27(a ) 29(c )

3(b ) 4(d)

x =

2

(b -c -1) 2

(b +c )

=

(3-29-1) 2

(3+29)

)

=19. 53

df=1, P

OR=c/b=29/3=9.67

(1±1. 96/

9. 6795%可信限

=3. 53~26.48。

以上结果提示外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌有联系,且联系强度较大,为进一步研

究外源性雌激素和子宫内膜癌之间的病因关系提供了线索。

(2)1:M匹配病例对照研究 在病例对照匹配的研究中,如病例罕见,而对照较易选择,为提高分析效率可采用一个病例匹配多个对照,即1:M匹配。

举例:Miettinen 1969年以1:4病例对照比研究了人工流产史与宫外孕的关系,见表13-12

表13-12 人工流产史与宫外孕1:4匹配研究

对照人工流产史 病例

人工流产史 0 1 2 3 4

3 5 3 0 阳性

5 1 0 0 阴性

(Miettinen,1969)

① 1:M匹配资料的整理表(表13-13)

表13-13 1:M病例对照配比资料归纳表

对照

病例

0 1 2 …M

阳性

阴性

n 1,0 n 0,0

n 1,1 n 0,1

n 1,2… n 0,2…

n 1,M n 0,M

1 0

② 计算公式 检验暴露史是否与疾病有联系

M

⎡M ⎤

(M -m +1) n -mn ∑0, m ⎥1, m -1⎢∑M =1M =1⎣⎦2

x =M

∑T m m (M -m +1)

M =1

2

(式13-10)

⎡⎢2

校正x =⎣

M =1

∑(M -m +1) n

M

M

1, m -1

-∑mn 0, m

M =1

M

-1/2(M +1) ⎥

2

M =1

∑T

m

m (M -m +1)

(式13-11)

式中m=1代表对照配比数从1开始总和

式中Tm=n1,m-1+n0,m (式13-12) 计算比值比OR MH

OR MH =

M =1

∑(M -m +1) n

M =1

M

1, m -1

M

m n 0, m

(式13-13)

x 2

计算95%OR MH 可信限:

③ 结果 计算x2,分别按(式13-10)与(式13-11)计算

1±1. 96/

95%OR MH 可信限=OR (MH

x

2

2

[(4⨯3+3⨯5+2⨯3+1⨯0) -(1⨯1+2⨯0+3⨯0+4⨯0) ]=

df=1, P

2

x 校正

4⨯1⨯4+5⨯2⨯3+3⨯3⨯2+0⨯4⨯1

=13. 60

=16. 00

2

{32-1/2(4+1) }=

64

df=1 P

计算比值比及其可信限按式:

4⨯3+3⨯5+2⨯3+1⨯0

=33

1⨯1+2⨯0+3⨯0+4⨯0

(1±1. 96/95%OR 可信限=33MH 计算=5.95~183.06 OR MH =

(3)不定数量的配比资料分析 在实际调查和分析的过程中,由于某些原因,使得有

些对照未能达到固定配比的要求,为充分应用调查资料,可采用不定数量的配比资料分析。

举例:以外源性雌激素与子宫内膜癌的不定数量对照的配比资料为例。根据设计要求选择子宫内膜癌病例,然后根据一定匹配条件(如相近年龄、职业、生活地区等等)选择对照病例,调查2组对象以往外源性雌激素服药史。

① ① 资料归纳模式(见表13-14)

表13-14 不定数量对照的配比资料归纳模式

对照暴露例数 病例暴

病例

露情况 0 1 2 3 …… M 1:1 + n 1,0,1 n 1,1,1

n 0,0,1 n 0,1,1 - 1:2 + n 1,0,2 n 1,1,2 n 1,2,2 n 0,0,2 n 0,1,2 n 0,2,2 - …i …i I 1:M + n 1,0,M n 1,1,M n 1,2,M n 1,m,M n 0,0,M n 0,1,M n 0,2,M n 0,m,M -

表13-14的病例对照研究中n 1,0,1表示病例为暴露而对未暴露于所研究的危险因素(简称暴露)的对子数,在1:1的病例对照研究中,n 1,1,1为病例和对照均暴露对子数,n 0,0,1为病例对照均未暴露的对子数,n 0,1,1为病例未暴露,对照暴露的对子数,在1:2的病例对照研究中,n 1,0,2表示病例为暴露,对照为未暴露的对子数,n 1,1,2为病例暴露而2个对照中只有1个暴露的对子数,依此类推。n 右下角第一个数代表病例暴露情况,暴露为1,不暴露为0,

右下角第二数字代表对照组中暴露的数字,右下角第三个数字代表对照配比的数。

② 计算公式

卡方(x 2)的计算方法如下:

(式13 -14)

T mM =n1,m-1,M +n0,m,M , df为1。

比值比(OR )的计算方法如下:

OR =

∑∑(M -m +1) n

M

M =1

M

1, m -1, M

/(M +1)

∑∑m n

M

M =1

M

0, m , M

/(M +1)

(式13-15)

95%可信限计算见(式13-15) ③ 结果(表13-15)

表13-14 子宫内膜癌与外源性雌激素的不定数量对照的病例对照匹配资料

对照暴露例数 病例暴露

病例:对照 小计

状况 0 1 2 3

1:1

1:2 1:3

+ - + - + -

6 2 16 25 3 2

3 1 14 15 2 1

3 2 1 0

0 0

9 3 33 42 6 3

⎧⎡61614321⎤⎡1152x 2=⎨⎢(1⨯) +(2⨯) +(1⨯) +(3⨯) +(2⨯) +(1⨯) ⎥-⎢(1⨯) +(1⨯) +(2⨯)

233444⎦⎣233⎩⎣1007⨯1⨯131⨯1⨯216⨯2⨯14⨯1⨯32⨯2⨯22

+(1⨯) +(2⨯) +(3⨯) ]}÷(++++

[1**********]421⨯3⨯1+) =15. 96

42 df=1. P

+++++=21. 83=3. 08OR =

1⨯11⨯152⨯21⨯12⨯03⨯07. 08

+++++233444

95%OR 可信限=3.08(1±1. 96/. 96=1.77~5.35

表明服用雌激素的妇女患子宫内膜癌的危险性是为服用雌激素的妇女的1.77~5.35倍。该公式计算简便,适用于病例来源困难的慢性疾病危险因素的研究,如肿瘤、高血压、心血管病以及其它原因不明性疾病,尤其适用于临床医生开展原因不明性疾病的危险因素的分析研究。

(二)队列研究(conort study) 主要用于验证病因假设,但它能比病例对照研究更直接、更有力地判断疾病病因假设和确定疾病的危险因素。队列研究在实际应用时更适用于研究某暴露药物作用后短期内就出现不良反应的结局。

举例:1,Strom 和Carson 用回顾性队列研究方法研究了非甾类抗炎药物(mosteroid antiin flammatory drugs,NSAID)和上消化道出血(upper gastrointestinal ,UGI)的关系。在这类药物上市前的研究中已知这类药物可引起亚临床上消化道出血症状,但未进行这类药和临床上明显的上消化道出血之间关联的研究。1980年他们进行了回顾队列研究,结果47136例服药者中有155例出现上消化道出血,44634例未服药者96例出现上消化道出血,其相对危险性(RR )为1.5,详见表13-16。

表13-16 服用甾类抗炎药与上消化道出血的关系

分组 服用

上消化道 出血例数 155(a) 96(c) 251(a+c)

未出血例数 46981(b) 44538(d) 91519(b+d)

发病率 1/万 33 22

抗炎药 未用

N=155+96+46981+44538=91770

2

(ad -bc ) 2⨯N (155⨯44538-96⨯46981) 2⨯91770

x ===10. 85

(a +c )(b +d )(a +b )(c +d ) 251⨯91519⨯47136⨯44634

22x x 0df=1, >. 001, P

这一结果说明服用NSAID 组上消化道出血发病率显著高于未服药组,差异有显著意义。 服用NSAID 引起上消化道出血的相对危险性为: RR =33/22=1.5

95%RR 可信限=1.5(1±1. 96/

. 85

=1.12~1.91

即服用NSAID 引起上消化道出血比未服药者高1.5倍,其中95%在1.12~1.91之间。 AR=33/万-22/万=11/万

服用NSAID 后,使得上消化道出血的发病率中增加了11/万,而AR %为33.33%。 AR %=(33/万-22/万)/(33/万)=33.33%

即服药组上消化道出血发病率中,33.33%是由于服用NSAID 引起。

举例2,Strom 等于1980-1981年用回顾性队列研究方法,研究了15-44岁妇女口服避孕药(Estrogen )和胆囊疾病的剂量反应关系,资料从Michigan 和Minnesota 州的医疗补助档案中获得,结果见表13-17。

表13-17 口服避孕药和胆囊疾病的剂量反应关系

雌激素暴露等级

50ug 非服药组 观察人数

胆囊疾病数 发病率%

349881 8403 2.40

42589 993 2.33

57804 1564 2.71

11635 336 2.89

RR 1 0.97 1.13 1.20 AR 0.31 0.49 - -0.07 AR% 11.44 16.96 - -3.00

它的显著性检验及评价意义与群组病例对照研究暴露史分级资料一节中所介绍的方法相同,在此不作重复。表13-17列出的RR 、AR 及AR %显现出来的剂量反应关系,可增强对服用雌激素与胆囊疾病病因关联的认识,凡剂量超过50ug ,胆囊疾病组发病率增加。

(四)临床试验(clinical trial) 为适应我国新医药研究开发的需要,加强临床试验研究是非常重要的。一种新药上市前,根据我国“新药审批办法”的要求,虽然进行了临床前研究及Ⅰ~Ⅲ期临床试验,但仍然存在一定的局限性,其研究结论不能充分回答药物上市后所遇到的临床上复杂多变的问题,因此,药物上市后仍需进行Ⅳ期临床试验和经常性监测,这对全面认识研究药品的性质,掌握其应用规律具有十分重要的意义。

关于临床试验基本要素的具体内容,本书专门有一章作详细阐述,下面仅列举一个实例来说明问题。

举例:氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228例临床研究(原载《中华传染病杂志》,1997;15(4):214,作者:氟罗沙星临床研究协作组) 。

1.目的 用随机对照研究方法,评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果。

2.病例选择标准 经过临床和实验室检查确诊为急性细菌性感染,年龄在18~65岁的患者,并于1994年9月一12月住院者或门诊可随访者。

3.排除条件

1)有严重的脏器功能不全者。

2)感染严重者、怀孕和授乳妇女、,对喹诺酮类药有过敏史者。

4.分组 各医院人选病例按设定的随机数字表分别进入氟罗沙星(fleroxacin,FLX) 试验组和氧氟沙星(ofloxacin,OFX) 对照组用药,共治疗尿路、呼吸道和腹腔感染228例,其中FLX 组115例,OFX 组113例。

5.治疗方法 下呼吸道感染、复杂性尿路感染、单纯性上尿路感染、慢性尿路感染急性发作、腹腔感染,FLX 为每日400mg 顿服,OFX 为每日600mg ,分2-3次口服,疗程均为7—14日;单纯性下尿路感染,FLX 为每日200mg 顿服,OFX 为每日400mg ,分2次服,疗程均为5-7日。

6.辽效及安全性评价 1)疗效判断标准为:(1)痊愈:治疗后症状、体征、实验室及病原学检查均转为正常;(2)显效:病情明显好转,上述痊愈4项指标中有1项未转正常;(3)进步:病情有好转,但不明显,上述痊愈4项指标有2项未转正常;(4)无效:治疗后72小时病情无好转或有恶化者。痊愈及显效者为有效病例,据此计算有效率。

2)安全性评价:除观察症状和体征外,同时随访实验室检查,出现的异常与受试药物的关系按有关、很可能有关或许有关和无关进行评价。

7.细菌学检查及药敏测定 分别于治疗前、中、后分离病原菌,治疗结果按细菌清除、末清除、部分清除和菌交替进行评价。对临床分离菌先进行纸片药敏测定,并对存活菌以琼脂双倍稀释法测定FLX 、OFX 等8种抗菌药对细菌的最低抑菌浓度(MIC),结果按美国国家临床试验标准委员会(NCCLS)制订的标准判断。

8.结果评价 1)疗效评价

(1) (1) FLX 组与OFX 组基本情况:两组基本情况、感染种类和严重程度相仿(表13

—18) 。

(2) (2) FLX 和OFX 治疗尿路感染115例效果比较(表13—19) 。 (3) (3) FLX 和OFX 治疗下呼吸道感染88例效果比较(表13—20) 。 (4) (4) FLX 和OFX 治疗腹腔感染25例效果比较(表13—21) 。 (5) (5) FLX 和OFX 各类感染总治疗效果比较(表13—22) 。

2)不良反应:FLX 组中13例(19例次) 出现不良反应,发生率为11.3%13/115) ,表现为恶心、头昏、纳差、上腹不适等,上述反应均轻微,呈一过性,无中途停药者。实验室检查发现,治后周围血象白细胞数轻度下降及血尿素氮略升高者各1例,后随访均恢复正常。OFX 组中出现不良反应者12例(17例次) ,发生率为10.5%(12/114) ,表现为恶心、头昏、头痛、呕吐、纳差等,除1例因头痛伴呕吐中停外,余均完成疗程。实验室检查周围血象白细胞转轻度下降,血清转氨酶(ALT)轻微升高者各1例,随访均转正常。两组发生的不良反应均不能排除FLX 或OFX 引起的可能性,其发生率的差别经统计学处理无显著性(x2=0.0356,P =0.850) 。

3)临床分离菌药敏测定:对FLX 和OFX 组分离菌纸片药敏测定结果显示两组细菌对该两药的敏感性相仿。

分组 FLX 组 OFX 组

表13-19 FLX 和OFX 对尿路感染治疗效果的比较

症状好转

有效率 痊愈率 细菌消除

例数 或消炎

(%) (%) 率(%)

(日) 58 57

86.2 84.2

81.0 77.2

2.9±1.7 2.3±2.2

92.6 86.5

疗程(日) 9.3±4.1 9.1±3.1

分组 FLX 组 OFX 组

表13-20 FLX和OFX 对下呼吸道感染治疗效果的比较

症状好转

有效率 痊愈率 细菌消除

例数 或消炎

(%) (%) 率(%)

(日) 45 43

77.8 81.4

42.2 42.2

5.0±2.5 5.1±2.6

23±1.3 2.9±2.3

疗程(日) 8.3±2.6 8.7±2.5

分组 FLX 组 OFX 组

分组 FLX 组 OFX 组

表13-21 FLX 和OFX 对腹腔感染治疗效果的比较

症状好转

有效率 痊愈率 细菌消除

例数 或消炎

(%) (%) 率(%)

(日) 12 13

91.7 92.3

91.7 92.3

91.7 92.3

疗程(日)

5

5

表13-22 FLX 和OFX 对各类感染总治疗效果的比较

例数 有效率(%) 痊愈率(%) 细菌消除率(%)

115 113

83.5 84.1 x 2=0.0147

67.0 66.4 x 2=0.09

85 85.7 x 2=0.0259

P=0.903 P=0.925 P=0.872 9.结论 经随机对照临床试验结果揭示两药疗效相似,FLX 较之OFX 可减少给药量及给药次数,在每日剂量小于400mg 时与OFX 不良反应发生率相近,FLX 为氟奎诺酮类新药品种,又具良好药代动力学特点,如能掌握其适应证,可用于需氧革兰阴性杆菌或其他敏感菌所致的尿路、上呼吸道、皮肤软组织、伤寒沙门菌等感染,与其它氟奎诺酮类相同,怀孕和授乳妇女避免应用,16岁以下小儿不宜应用。 (五) 现场试验

常用于评价在健康人群中推行预防接种、药物预防等措施的效果。 举例:国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9年效果评价(原载《中华预防医学杂志》,1998;32(4):205作者徐慧文等) 。

1. 1. 目的 采用随机、双盲、有安慰剂对照的方法,观察乙型肝炎疫苗接种后9

年效果。

2. 2. 对象 1986年4月,经筛检ALT(丙谷转氨酶) 在正常范围,HBV(乙肝病毒)3

项指标(HBsAg、抗-HBc 、抗HB-s) 全阴性者180名,单项抗—HBs 低水平(2.1≤S /N <10=者85名,共265名5-9岁小学生作为研究对象。

3.方法

1)分组:将研究对象用随机数字表法分成两组;两组成员的一般因素和与HBV 感染的有关因素均衡可比。双盲法条件下,一组接种疫苗,另一组注射安慰剂。完成全程接种的实际观察人数疫苗组126人,安慰剂组135人。

2)预防接种:按0、1、6方案,剂量随机分为10ug 和20ug 两组。

3)随访和实验室检测:在首次注射后6年间共进行了10次随访采血;检测HBV 3项指标,询问肝炎和其它有关疾病的发生情况,本次研究是在首次注射疫苗后的第9年(共108个月,记为T 108) ,对研究对象追访到户并采血,对失访者查明失访原因。置血清标本于-20℃冰箱保存,在同一时间、同一实验室、同一仪器、同一厂家生产的同一批号试剂,固定检测人员,按密码“双盲”原则进行检测。用SP —RIA 法检测HbsAg 、抗-HBs ,用ElISA 法检测抗-HBc 。 4.几项标准

1)HBV 感染:在观察期间,HBsAg 阳转或单项抗-HBc 阳转且无肝炎有关症状和体征者判为HBV 感染,以第一次出现时间作为发生时间。

2) 病例诊断:按1993年南京全国肝炎会议资料。

3) 自然加强:T 12以后,在没有注射疫苗的情况下,抗-HBs 滴度比前次增加4倍及以上, S/N值在10以上,且无HBsAg 和抗—HBc 阳转者。

4) 无、弱应答:到抗体峰值T 12时, 仍未出现抗-HBs S/N ≥10者。 5.结果 1)资料的完整性::第9年随访,应查261人,实查211人,失访50人,失访率19.2%。疫苗和安慰剂组失访率分别为19.8%和18.5%,差异无显著性(P>0,1) 。失访原因两组差异也无显著性(P>O .1) 。

2)疫苗接种效果:接种9年后,T 108疫苗组抗-HBs 阳性率及其GMT(抗体几何平均滴度) 显著高于安慰剂组,分别为65.3%、5.47和28.2%、1.46(P<0.01) 。但与T 72相比,疫苗组两指标均明显下降,T 72为92.7%和21.00。抗体应答愈早,以后各期抗体GMT 愈高,T 18 ~T 72均显示此规律。T 12以后各期均有自然加强,T 12 ~T 1087个时段共有15人发生自然加强。

3) 在9年观察期间,疫苗和安慰剂组HBV 感染情况:疫苗组发生16例HBV 感染,安慰剂组72例;9年HBV 人年感染率,疫苗组l.72%(16/931) ,安慰剂组9.25%(72/778) ,保护率为81.4%;如以HbsAg 阳转计算两组人年感染率,疫苗组为0.10%(1/995) ,安慰剂组为0.65%(7/1076) ,保护率为84.6%。10ug 和20ug 接种量差异无显著性:实验结果说明,乙肝疫苗接种后9年效果仍是完好的,无需复种,这与国内外诸多学者所做的长期观察结果基本相同。

第四节 我国药物流行病学的展望

从发达国家来看,药物流行病学是从药物不良反应监测工作开始的,近十几年来,随着

药物流行病学科理论、方法及应用范围的不断扩展,已日益成为药证管理、发展和保护制药企业的重要手段。在制药工业中,大力倡导和开展药物流行病学研究,充分利用其研究成果指导药物的研制、开发、经营已成为必然趋势。

我国药物流行病学虽起步较迟,但已引起药理学家、药物学家、流行病学家及药品主管部门的重视。目前在一些临床药理学期刊及药学杂志上已有关于药物不良反应监测的调查报告。《中华流行病杂志》及《中国药理学通报》已有药物流行病学专文发表。1984年我国开始药物不良反应监测工作。1989年成立国家药物不良反应监测中心。药物流行病学是流行病学的一个新分支,它是临床药理学与流行病学两个学术领域相互交叉、融合而产生的新的学术领域。由于制药工业的发展、安全用药的需要,药物监督管理工作要求等客观因素的需求,使它得到迅速的发展。可以预见,随着我国药品管理的进一步规范化与法规化,今后仍需要流行病学家、临床药理学家、药物学家、临床医学家结合我国医疗卫生工作与制药工业中所存在的药物不良反应中的实际问题,大力开展药物监测与药物流行病学研究工作,使药物流行病学茁壮成长,为我国的医疗卫生事业和制药工业作出有益贡献。


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