基质金属蛋白酶及其抑制剂

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浙江创伤外科!""!年#月第$卷第!期%&’’()*+,*-./012)!""!34563$3753!

・综述・

基质金属蛋白酶及其抑制剂与脑肿瘤侵袭转移的关系

细胞外基质89:;

(,*)-).?,@-*6652)[email protected]*>@)与

(B;=>(-.>>[email protected])5E

,@-*6652)[email protected]*>@)是维系9:;平衡关系

之酶系,在肿瘤侵袭转移中发挥重要作用。;;=在此过程中作用概括为:

(F)破坏局部组织结构,促进肿瘤生长;(!)破坏基底膜屏障利于肿瘤转移;(G)

通过对细胞外基质改建促进肿瘤新生血管形成,(B;=通过抑制;;=发挥作用。

基质金属蛋白酶(;;=)

F3;;=结构性质:;;=来自癌细胞

或宿主间质中的成纤维细胞和巨噬细胞,是锌依赖性内肽酶,以无活性的酶原形式分泌,通过某种结构的变化或有限的蛋白分解而激活。各种;;=之间的氨基酸序列具有一些同源序列HFI,有其共同的调节区域:(F)活性前区,约有J"个氨基酸片段,有些还含有一个[email protected])段,具有信号肽作用。该区具有保守性,当它被外源酶切断后,酶被激活;(!)催的基团,约F$"个氨基酸,高度保持&9KL&结构,也是锌结合部位;(G)与细胞外基质蛋白同源序列区域;如;;=M!,;;=MN有一个与胶原结合后的相似序列;(#):M末端区,与血色素结合蛋白相似序列。膜型基质金属蛋白酶(,@,D)*[email protected]@,;(M;;=)

的:末端尚有跨膜域。!3;;=的分类:;;=是一组能降解

细胞外基质成分的蛋白分解酶,现发现已有十几种,根据作用底物敏感性不同分三类

H!I

。(F)间质胶原酶([email protected])>-.-.*6

/566*[email protected]*>@),主要底物是!、"型胶原,如;;=MF、;;=MQ(;!)明胶酶又称#型胶原酶类([email protected]*-.A*>@),主要底物是#型

作者单位]G!F"!$温州,温州医学院

附属第二医院

许璟综述

刘伟国审校

胶原,即基底膜,根据分子量不同,分

$GRS的[email protected]*[email protected]>@M1,即;;=M!和N!

RS*的[email protected]*-.A*>@MT,;;=MN(;G)基底溶解素(>-)5,@6O>.A),底物是蛋白多糖、胶原链的非螺旋区,弹力蛋白,纤维连接素及层粘连蛋白如;;=MG,;;=MF"。近来U*-5HGI又发现模型基质金属蛋白酶

(;(M;;=)。

G3;;=作用发挥及调节:正常体内

生理条件下,;;=在其合成分泌和降解活性上受到严格的调节,当酶与抑制剂

之间的平衡遭受破坏,酶活性得以增强,则发生胶原蛋白的降解过程。这在如伤口愈合、产后子宫收缩、胚胎发生、血管形成等生理过程是有利的,但在肿瘤侵袭转移中;;=活性的增强则给机体带来致命后果HGI。;;=>有其共有的特性功能H#I:(F)催化机制依赖于含锌离子的活化中心;(!)以酶原形式分泌;(G)酶原能被蛋白酶或有机泵激活;(#)激活后要失去一万的分子量;(Q)对胶原酶从氨基酸序列上显示同源性;(V)酶能裂解一种或多种细胞外基质;($)可被金属蛋白酶抑制剂((B;=)及螯合剂抑制。临床研究的试验表明在腺癌和壶腹癌分化中等、分化差的肿瘤中;;=M!显著高于分化好的肿瘤HQI。膀胱癌中发现;;=随病理分级增高而表达增多,在侵袭组与非侵袭组之间有显著差异HVI,直肠癌;;=的过度表达而表示预后不良H$I。在乳癌HJI、骨肿瘤HNI均有类似报道。甚至有作者认为可以用;;=MN作为检测原发性肝癌新的标志物,长期随访中发现;;=MN的增高预测肝癌的侵袭和转移的发生,对预后有重要意义HF"I。

目前研究热点是#型胶原酶W明胶酶,即;;=M!、;;=MN,它们是金属基质蛋白酶中分子量最大、作用最显著的成员。肿瘤的侵袭与转移与#型胶原原酶活性呈正相关,但$!RS*与

N!RS*两种酶究竟是那一种酶造成肿瘤

的恶性行为还有争论。;;=的调节在转录、酶原活化、蛋白水解酶活性的抑制G个水平均起作用,已经证明,各种细胞因子、生长因子如BXMF,转化生长因子(LYM$、

肿瘤坏死因子(7YM%,上皮生长因子9LY等在不同种类细胞中可诱导

;;=的表达HFFI,;;=QZ端序列的调节区,

含有一个1=MF同源模块结合点HF!I,细胞外基质刺激导致1=MF转录因子复合物活化,启动相应;;=基因转录。

#3;;=的检测:目前检测;;=方法

很多,

如免疫组化技术,酶联免疫吸附法9XBU1),单克隆抗体测定,,[71提纯分析,明胶酶学法,印渍法及转录聚合酶联反应([(M=:[),原位杂交等方法。

(>+/C.O*HF!I认为[(M=:[是最好的方法。

金属基质蛋白酶组织抑制剂((B;=)

F3(B;=的结构特点、分类:(B;=是;;=的特异性抑制剂,(B;=基因共同结

构特征是具有在QZM羧基端带有一个羟氨基基团。此基团含有一个夹式嵌合结构,与;;=多肽区&9KL&的锌结合区活性位点能结合,抑制催化活性锌的表达,调节胶原的降解与产生HFGI。(B;=共分

#型:(B;=MF,(B;=M!,(B;=MG,(B;=M#。

(B;=MF是分子量!J3QRS*的糖蛋白,最初从兔的骨头中分离出来,后发现普遍存在其他组织中HF#I。

可以与活化间质胶原酶、活化的>-)5,@6O>.A和N!RS*B4胶原酶形成F\F复合物,抑制其活性。(B;=M!是!FRS*的非糖基蛋白,选择性与

$!RS*B4胶原形成复合物,不同的是,(B;=M!既能结合无活性的又能结合激

活状态$!RS*B4型胶原,而且可以终止金属蛋白酶家族的所有成员的水解活性。(B;=MG是糖基化蛋白,能抑制

;;=MF,!,G,N活性。(B;=M#发现较晚,

具体性质未明HFQI。

!3(B;=的作用发挥及其调节:目前

关于(B;=在肿瘤生长、侵袭转移中作用

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.?;M.

因(89:J表达的缺失而致细胞表现呈一定的侵袭性。而一些高级别的胶质瘤中尽管(89:J有表达,但由于99:J的高表达以致侵袭能力大大增强。最近研究发现,99:J在恶性胶质瘤对肿瘤新生血管形成有重要促进作用。而肿瘤新生血管形成是肿瘤的高侵袭性和高恶性程度研究主要在应用免疫组化、杂交手段检查正常及不同恶性表型肿瘤组织中应用杂交及酶活性测定等(89:的含量;

手段测不同分化程度及高低潜能细胞系和应用基因重体内外分泌(89:的能力;

组、转染技术将外源性(89:转入肿瘤细胞内观察肿瘤细胞恶性表型改变等;个方面。[email protected]证明加入(89:B?可阻止

99:JB(89:J的平衡与血管内皮管腔形

成密切相关,更多佐证了其与肿瘤侵袭转移之关系。

99:、(89:与脑肿瘤

既然99:J和(89:J与肿瘤的发生、侵袭、转移有如此密切的关系,那么它们与脑肿瘤之间当然也有关联。M"年

代中后期国外学者已涉足这一领域。的基础和标志。调节99:J和(89:J的

[email protected]细胞对羊膜的侵袭。DE/6E)F>?$A也在体

外通过外源性增加(89:B!使肿瘤细胞侵袭表型获得改变。他又用重组(89:B!)(89:B!G基因转染&(?"H"细胞及IB&*B)*J转化的大鼠#K胚胎成纤维细胞,提高其分泌产生功能性(89:B!蛋白的水平,因而抑制这些细胞在裸鼠体内生长及周围组织侵袭能力,同时降低肺内转移能力>?HA。KL5FL*>?MA证实过量的(89:B?抑制肿瘤细胞内外的生长速度,同时他用反义(89:B?N71转录OP.JJB;(;细胞,使(89:B?表达降低,结果转染细胞在体外的侵袭能力增强,并能在裸鼠体内获得自发性转移。这些均表明(89:在肿瘤转移和侵袭中起负性调节作用。对有关肿瘤转移的研究中,越来越多证据表明,实体瘤的生长依赖血管的形成>!"A。而近来对(89:的研究显示

>!?A

,(89:B!

可以抑制QRSR刺激的人微血管内皮&9T)

增殖,这种作用独立于抑制99:活性之外,提示可能间接扰乱内皮细胞增殖信号成直接由受体介导发挥作用。(89:J的调节与99:J相似,各种生长

因子、佛波酯类、免疫反应因子均有诱导(89:B?表达作用,

其可作用于表达的各个环节,但主要作用于(89:B?转录水平。转录起始部位上游是1:B?和:T1;结合点,1:B?和IBT(OB?共同作用于启动子,获得T-JB依赖的转录调控>!!A。

99:J与(89:J平衡

由于99:J具有降解细胞外基质TI9)作用,(89:J是99:J活性主要调节因子。因此,99:JB(89:J平衡是维持

TI9内环境完整性的决定因素。肿瘤的

进展中,TI9的加剧破坏是99:JB(89:J平衡失控的结果,

所有上述资料都说明了这一平衡的重要性。同时肿瘤的侵袭与新生血管的形成有许多功能上的相似性,而且新生血管的形成与肿瘤的发生尚有相互刺激作用。近年来

O/L=*2E)>!;A

通过体外新生血管模型证实,7*F*!#A利用明胶酶谱和免疫组化技

术,证实在正常脑组织、神经鞘瘤、脑膜瘤和胶质瘤中99:J在恶性胶质瘤和转移瘤呈高度表达,显示99:J与脑瘤的侵袭性、恶性程度密切相关。O*P*U*等利

用体内胶质瘤标本使用明胶酶谱分析显示:99:B!在高级别星型细胞瘤中表达高,与恶性程度呈正相关。胶质瘤细胞系同时也分泌大量的99:B!,从而使

99:B!表达与侵袭力紧紧相连。N*5>!VA等

用75)-LE,印渍法及免疫组化法对胶质瘤标本分析显示99:B!在高级别脑胶质瘤中表达高,其,N71数量远多于低级别胶质瘤和正常脑组织,与肿瘤恶性程度相关。7*F*W*>[email protected]用多种方法分析证实,星形细胞瘤中9(?B99:和9(!B99:对99:B!前体的活化作用,其表

达随星形细胞瘤侵袭性和恶性程度增高而增多。进年X6*=5BT>!$A发现并克隆一种新型模型99:,称之为9(VB99:

99:!#),测其性质显示对99:B!前体亦有活化作用,且它的高表达与胶质瘤

病理分级显著有关。以上体内外研究表明,胶质瘤的侵袭性与其99:J的表达与活性有密切关系。关于(89:J与胶质瘤的关系也有诸多报道,而(89:J发挥

作用正是通过对99:J的活性抑制。7*F*=5

>!HA

研究显示在神经胶质瘤中。(89:B?对肿瘤的侵袭性有抑制作用。95L*=*,>!MA用TX8O1法和75)-LE)=印渍

法分析显示在高级别星形细胞瘤中,(89:B?,(89:B!低表达,提示(89:J的表达与侵袭性负相关。K)+

>;"A

等用

(89:B?/D71的转染上高度侵袭的星

形细胞瘤细胞ORB?HH,结果ORB?HH的侵袭性大大降低。

综上所述,可见99:JB(89:J的平衡对胶质瘤的侵袭息息相关,一些低级

别的胶质瘤中,尽管99:表达较低,

但一些因子,同样在脑胶质瘤中对99:J和(89:J起调节作用。K552)*.报道生长因子如TSR、QRSR、(SRB!?、(SRB!!均有力促进99:B!和99:BM的表达,进而促进脑瘤细胞对正常脑组织的侵袭。而&*,*J+=*研究亦证明,肝细胞生长因子&SR和趋化因子OR对脑胶质瘤中

99:B!的分泌有催化作用,从而对脑肿

瘤的侵袭性有正性调节作用>;?A。伴刀豆蛋白诱导9(?B99:转录表达进而诱导99:B!的活化,

而整和素(8=-E;!A

Q/6B!能促进胶质瘤中99:表达并抑制

(89:B!表达,

有助于肿瘤侵袭。展望与前景

英国科学家已研制了一种99:的合成抑制剂CCBM#,并应用于临床,对恶性腹水,恶性胸水和骨转移肿瘤已取得可喜疗效。?MMH年R).EWQE);;A提出在脑脊液中检测99:J以便对中枢神经瘤的预后进行监测,并能对治疗和预见肿瘤的行为学提供一个长期有效的信息。而今:)./E报道

>;#A

已合成一种新的99:J

抑制剂1S;;#",能有效阻止胶质瘤细胞的生长和侵袭,提高生存率,将成为治愈恶性胶质瘤的有效可能手段。随着对

99:JB(89:J的深入研究,99:J抑制剂

的开发利用,将为神经胶质瘤这一顽疾

治疗另辟蹊径,

造福大众。参考文献

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(编辑:杨小锋)

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    一:肿 瘤 分子病理学 肿瘤发病的相关因素 内源性因素:机体的免疫状态.遗传素质.激素水平及DNA 损伤修复能力 外源性因素:与自然环境和生活条件密切相关,包括化学因素.物理因素及感染因素等 三大类基因与肿瘤形成有关 癌基因 oncogen ...


  • 细胞因子失衡与肾脏纤维化

    摘要:肾脏纤维化几乎是每一种类型慢性肾脏病的必然结果.其机制十分复杂,目前认为致纤维化细胞因子与抗纤维化细胞因子失衡是其发生发展的重要机制 关键词:细胞因子:肾脏纤维化:Smad家族:HGF 细胞外基质异常增多和过度沉积是慢性肾脏病的必然结 ...


  • 老化皮肤成纤维细胞的研究进展-5

    老化皮肤成纤维细胞的研究进展 丛敬1,2,指导:吴景东 1 (1 辽宁中医药大学,沈阳 110032:2 沈阳医学院,沈阳 110034 ) [摘要]延缓皮肤老化,永葆青春是人类从未放弃的梦想.成纤维细胞作为真皮中主要细胞成分,已广泛应用于 ...


  • 中药制剂的题目

    第七章 各类中药制剂分析 一.选择题 (一)A 型题(每题的5个备选答案中,只有一个最佳答案) 1.在研究和设计中药制剂的分析方法时,应依据的主要因素是 A. 中药制剂的规格 B. 中药制剂的临床用量 C. 中药制剂的剂型与被测成分的理化性 ...


  • 影响酶活性的因素文献综述

    影响酶活性的因素文献综述 酶是一种活性蛋白质.因此,一切对蛋白质活性有影响的因素都影响酶的活性.酶具有蛋白质样的一级.二级.三级.四级结构, 可由温度.离子发射.氧化剂.还原剂.光.酸.碱和有机溶剂, 生物作用等因素对其变性和降解, 酶的变 ...


  • 中药调控血管平滑肌细胞增殖的研究进展

    ・224・ 生垦理岱药物应用垫!Q生垒旦筮垒鲞筮!魍g竖翌』丛鲤堕g△EP!,叁巳12Q!Q,!尘:垒.盟!:§ 瘤,故根据不同病理组织学nI型及临床特点予以不同治疗非常藿要.因该部位恶性淋巴瘤多数为在DLBCL转化时,应按DLBCL处理. ...


  • 肝细胞凋亡在肝纤维化中的作用

    肝脏2007年12月第12卷第6期 ・ 503・ elpressio"againstendotoxicand 13 augmentationof shock:inhibitionoftumornecrosis facto卜出pha ...