胆固醇代谢能力

什么是胆固醇?

胆固醇是体内最丰富的固醇类化合物,它既作为细胞生物膜的构成成分,又是类固醇类激素、胆汁酸及维生素D的前体物质。因此对于大多数组织来说,保证胆固醇的供给,对维持其代谢平衡是十分重要的。

胆固醇广泛存在于全身各组织中,其中约1/4分布在脑及神经组织中,占脑组织总重量的2%左右。肝、肾及肠等内脏以及皮肤、脂肪组织亦含较多的胆固醇,每100g组织中约含200至500mg,以肝为最多,而肌肉较少,肾上腺、卵巢等组织胆固醇含量可高达1%-5%,但总量很少。生物体有非常精细的机制以调控胆固醇代谢平衡,但当胆固醇代谢出现障碍时,来自膳食的胆固醇不能从血液中被迅速代谢,当体内总胆固醇过高,超过合成生物膜、胆汁酸及类固醇激素等的需要时,将造成血中胆固醇浓度过高,常会导致心血管疾病、阿尔海默氏病及胆结石等的发生。

相关疾病介绍

(一)冠状动脉粥样硬化性心脏病

【冠状动脉粥样硬化性心脏病概述】

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞,或(和)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病,统称冠状动脉性心脏病(coronary heart disease),简称冠心病,亦称缺血性心脏病(ischemic heart disease)。

1979年WHO将冠心病分为以下5型:无症状性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病和猝死。其中心绞痛和心肌梗死尤为重要。

【冠状动脉粥样硬化性心脏病流行病学】

冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型,也是严重危害人民健康的常见病。本病多发生在40岁以后,男性多于女性。发达国家常见,美国约有700万人患本病,每年约50余万人死于本病,占人口死亡数的1/3~1/2,占心脏病死亡数的50%~75%。在我国,近年来呈增长趋势。20世纪70年代北京、上海、广州本病的人口死亡率分别为21.7/10万人口、15.7/10万人口和4.1/10万人口;90年代我国城市男性本病死亡率为49.2/10万人口,女性为32.2/10万人口。

冠心病的发病随年龄的增长而增高,程度也随年龄的增长而加重。有资料表明,自40岁开始,每增加10岁,冠心病的患病率增1

倍。男性50岁,女性60岁以后,冠状动脉硬化发展比较迅速,同样心肌梗塞的危险也随着年龄的增长而增长。年轻的男性患者比年轻的女性患者多,但绝经后的女性以及年过六十的妇女,其危险就几乎与男性相等了,甚至大于男性。老年人心脏病发作的可能性较高。

【冠状动脉粥样硬化性心脏病病因学研究】

1.吸烟者罹患这种疾病的可能性比不吸烟者至少大2倍。且与每日吸烟支数成正比。

饮食:常进较高热量的饮食、较多的动物脂肪、胆固醇者易患本病。同时食量多的人也易患本病。

2.高血压或糖尿病患者,患冠状动脉病的危险增加。

3.家族遗传性,若家族中有人患上冠心病,就更容易有心脏病发作。

4.体重超重,患冠心病的可能性就比体重正常的人要大。

5.缺少运动心脏不强壮者得心脏病发作的机会比健康者高出两倍。

6.高血脂:由于遗传因素,或脂肪摄入过多,或脂质代谢紊乱而致血脂异常。如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇增高与本病有关,而高密度脂蛋白的降低易患本病。

7.持久的精神压力是公认的致病因素之一。脑力劳动者大于体力劳动者。

以上因素中,血压过高、体重超标、胆固醇过高是导致冠心病的最大危险因素。糖尿病人,心血管疾病患者易患的并发症,冠心病也是其中之一。

冠心病病因与高血压、高脂血症、高粘血症、糖尿病、内分泌功

能低下及年龄大等因素有关。

【冠状动脉粥样硬化性心脏病发病机制】

其发病机理是复杂的,综合性的较长过程。可归纳为四个步骤:

1.心血管内皮细胞损害,平滑肌细胞增生。

2.血小板粘附于受损的血管壁后,释放出血清素,血栓素A2、血小板Ⅳ、Ⅷ因子等。

3.低密度脂蛋白由受损的内皮细胞渗入内膜下的平滑肌细胞,并被吞噬,进入细胞后被细胞内溶酶体的水解酶分解而释放出游离胆固醇,后者与亚油酸结合,成为重要发病环节。

4.在上述病理变化基础上,最终发生冠状动脉纤维化、钙化。

【冠状动脉粥样硬化性心脏病遗传易感性】

三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)基因与冠状动脉粥样硬化性心脏病密切相关。

三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)蛋白是一种整合膜蛋白,它以ATP为能源,促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出,在胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的起始步骤中起重要作用,被称作RCT守门人。核受体PPARs、LXRs和FXR对abca1蛋白的表达具有调控作用。人体50种组织中存在有ABCA1 mRNA,在胰、肝、肺、肾上腺和胎儿组织中ABCA1表达水平最高,ABCA1功能障碍将导致巨噬细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞,继而浸润血管壁,促进动脉粥样硬化的发生发展。

在关联性分析研究方面:

为了探讨ABCA1基因Arg219Lys多态在中国四川省汉族人群中的分布及其与冠心病(CHD)的关系,对396例CHD患者和417名正常人ABCA1基因Arg219Lys多态位点进行分析。结果表明,对照组Arg219 Lys多态Lys等位基因及Lys/Lys基因型的频率(0.465、0.228)较CHD组(0.381、0.162)显著增高(p0.05);Lys/Lys基因型患者血浆甘油三酯(TG)水平较Arg/Arg基因型显著降低(p0.05)。提示ABCA1基因Arg219Lys多态与CHD存在相关性,Lys/Lys基因型可能具有对抗动脉粥样硬化的作用,但这种作用不伴有血浆HDL-C水平的改变。 在王旭东等人对来自北京同仁医院222例CHD患者和278例健康对照组的研究中发现:R219K的变异等位基因频率CHD组和对照组分别为43.9%、50.2%,p

以医院为基础的病例-对照研究。经冠状动脉造影确诊的冠心病病例224例,为江苏省人民医院、无锡市第一人民医院住院患者,同

一地区正常对照248例。分别以PCR-RFLP和PIRA-PCR对abca1第219密码子G→A(Arg219Lys)和第883G→A(Met883Ile)密码子多态进行检测,比较不同基因型与个体血脂水平和冠心病患病风险的关系。结果吸烟、高血压和高血糖是冠心病的独立危险因素。与携带219RR基因型者比较,携带至少1个219K等位基因者(即RK和KK基因型)冠心病患病风险显著降低59%(OR=0.41,95% CI=0.27-0.61)。而两位点联合作用分析发现携带219RR,883MM或883MI基因型者比较,携带其他组合基因型的个体冠心病患者风险降低61%(OR=0.39,95% CI=0.26-0.60)。另外,对照组中携带219K等位基因血清HDL-C水平显著高于219K非携带者(p =0.37),提示Arg219Lys位点的多肽改变主要通过改变HDL-C水平影响个体冠心病的患病风险。ABCA1 的R219K可能与中国汉族人群冠心病遗传易感性有关,血清高密度脂蛋白可能是其作用靶点。

【冠状动脉粥样硬化性心脏病预防干预手段】

1、提倡饮食清淡:多食富含维生素C(如新鲜蔬菜、瓜果)和植物蛋白(如豆类及其制品)的食物。在可能条件下,尽量以豆油、菜子油、麻油、玉米油、茶油、米糠油等作为食用油。

2、参加一定的体力劳动和体育活动:对预防肥胖,锻炼循环系统的功能和调整血脂代谢均有裨益。但要注意循序渐进,对老年人提倡散步(每日1小时,分次进行),做保健体操、打太极拳等。

3、合理安排工作及生活: 应注意劳逸结合,生活规律,保持心情愉快。

4、提倡不吸烟,不饮烈性酒:虽然少量低浓度酒能提高血液中低密度胆固醇含量,红葡萄酒有抗氧化的作用,但长期饮用会引起其他问题,因此不宜提倡。

(二)高脂血症

【高脂血症概述】

由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或几种脂质高于正常称为高脂血症(hyperlipidemia),可表现为高胆固醇血症(hyperchoesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)或两者兼有(混合型高脂血症)。脂质不溶或微溶于水,必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在,才能在血液循环中运转,因此,高脂血症常为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)的反映。由于逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白降低也是一种血脂代谢紊乱,因而称之为血脂异常(dyslipidemia)更为全面、准确地反映血脂代谢紊乱状态。 目前WHO将高脂蛋白血症分为五大类,主要为根据血浆脂蛋白升高的程度不同进行的表型分类:

I、 家族性高乳糜微粒血症(家族性高甘油三酯血症)

II、 家族性高胆固醇血症(家族性高β脂蛋白血症)

III、 家族性异常β脂蛋白血症

IV、 高前β脂蛋白血症

V、

【高脂血症流行病学】

我国人群血脂平均水平低于发达国家,但其升高幅度却很惊人。我国对不同地区9组人群,从20世纪80年代初至90年代末的20年间进行了3次可比性调查,结果表明血清总胆固醇混和型高甘油三酯血症(混和性高脂血症)

(TC) >5.20mmol/L(200mg/d1),男性患病率由l7%连续上升至33%,女性患病率由9%连续上升至32%。因此,积极检出、预防和控制血脂异常成为经济发达地区心血管病预防工作的主要内容之一。

【高脂血症发病机制】

人体内的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)统称为脂质。临床上,脂质主要指甘油三酯和胆固醇。血脂是指血浆中的甘油三酯和胆固醇(包括游离的和)蛋白,由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的球形大分子复合体。含甘油三酯多者密度低,少者密度高。

脂蛋白的蛋白部分是一种特殊蛋白,因与脂质结合担负在血浆运转脂类的功能,故称为载脂蛋白(apoprotein)。载脂蛋白除了与脂质结合形成水溶性物质,成为转运脂类的载体以外,还有其他特殊功能,尤其是参与酶活动的调节,以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。

血浆中的脂蛋白呈微粒状,核心主要为甘油三酯和胆固醇酯,外层由磷脂、胆固醇、载脂蛋白构成。水溶性酶可透过表层进入内层起作用。脂蛋白的代谢有两条途径:①外源性代谢途径:是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程;②内源性代谢途径:是指由肝合成的VLDL转变为IDL和、LDL,以及LDL被肝或其他器官代谢的过程。

其中乳糜微粒CM不能进入动脉壁内,一般不致动脉粥样硬化,但易诱发胰腺炎。血浆极低密度脂蛋白VLDL水平升高是冠心病的

危险因素。低密度脂蛋白LDL容易进入动脉壁并被氧化修饰,是主要的致动脉粥样硬化的因素。高密度脂蛋白HDL水平升高有利于外周组织移除胆固醇,防止动脉粥样硬化发生。

高脂血症(高脂蛋白血症)临床上可分为两类:①原发性,属遗传性脂代谢紊乱疾病;②继发性,常见于控制不良的糖尿病、饮酒、甲状腺功能减退症、肾病综合征、透析、肾移植、胆道阻塞、口服避孕药等。血脂异常与心血管病,尤其与冠心病的发生和发展密切相关,是代谢综合症的组成成分之一。

已知部分原发性高脂血症是由先天性基因缺陷所致,如LDL受体基因缺陷可引起家族性高胆固醇血症。

而常见继发性高脂血症病因有下列几种:

1、高胆固醇血症:糖尿病、肾病综合症、甲状腺功能减退、Cushing综合症

2、高甘油三酯血症:糖尿病(未控制)、肾病综合症、尿毒症(透析时)、肥胖症、雌激素治疗、糖原贮积症(I型)、饮酒、系统性红斑狼疮、异常γ-球蛋白血症、痛风

3、高异常脂蛋白血症:各种原因引起的肝内外胆道梗阻、胆汁淤积性肝胆病、包括肝内胆小管性肝炎、胆汁性肝硬化。

【高脂血症遗传易感性】

已知,载脂蛋白B(APOB)、载脂蛋白E(APOE)和脂蛋白脂酶(LPL)三种基因与高脂血症有密切关系。

载脂蛋白B(APOB)蛋白是乳糜微粒和低密度脂蛋白(LDL)最主要

的转运蛋白。可以形成低密度脂蛋白胆固醇,通过肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体LDLR介导的细胞内吞作用将脂质代谢的残余物进行清除。

已有的研究发现APOB基因上的多个多态位点的改变而引起的基因结构变化可能导致编码的载脂蛋白apoB和胆固醇结合后的脂蛋白复合物与肝脏细胞上的低密度脂蛋白受体结合能力下降,导致低密度脂蛋白胆固醇类在血浆中聚积,无法被排出体外,发生高脂血症。严重者可对血管的正常运作产生阻碍,引起动脉粥样硬化和冠心病。 在关联性分析研究方面:

Lopez-Miranda J等人挑选了72个西班牙健康男性进行研究,以观察APOB的XbaI位点与饮食以及血脂的关系。结果显示APOB的XbaI位点对于总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量具有明显的影响(p

在对北京某小学随机抽取的93名小学生中,研究儿童血脂谱水平与载脂蛋白B (ApoB) 基因变异XbaI的关系。发现携带T等位基因血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇平均值显著高于其他个体,显示APOB基因的XbaI位点多态性与儿童血脂谱水平有一定关联。

在对北京地区246 名无关汉族健康个体载脂蛋白B 基因Xba I 位点限制性片段长度多态性进行检测及其与血清脂质、载脂蛋白水平的关系研究表明:北京汉族人群以C亚型携带者为主,纯合子占95%左右,而T亚型携带者平均血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白B水平显著比其他人群提高。提示载脂蛋白B 基因Xba I 位点上T 等位基因,在一定程度上影响体内脂质代谢,是血脂增高的内在易感因素。

载脂蛋白E(APOE)是一个主要的乳糜微粒的辅基蛋白,可以与肝脏细胞或者周围细胞上的受体结合。ApoE蛋白对于甘油三酯蛋白的正常代谢是非常重要的。APOE基因的缺陷可能导致由于乳糜微粒和极低密度脂蛋白无法被正常清除而引发的血清胆固醇和甘油三酯的升高,进而引发家族性的β脂蛋白异常或者III型高脂蛋白血症。此外apoE蛋白还能够调节β淀粉样肽的沉淀以及神经元τ蛋白的过磷酸化,对微管蛋白的固定、细胞的再生等都有很重要的作用。 在关联性分析研究方面:为了研究apoE编码基因的亚型在不同类型的高脂血症中的频率,并观察其对疾病发生的贡献,对752个主要HLP病患和在捷克人群中随机挑选的291例健康人群进行了apoE基因的分型。ApoE的亚型在家族性高胆固醇血症(FH)、多基因决定的高胆固醇血症(PHC)、家族性混和高脂血症(FCH)和III型高脂血症中分别进行了频率测定。在所有的HLP病患中,ε4亚型的频率比正常人群显著提高,而在FH病人中ε2的频率比正常人群提高。在PHC病人中,ε4亚型的频率显著提高而ε2的频率显著降低。在

FCH病人中,apoE编码基因亚型的频率与正常人群中没有显著差异。而在III型高脂血症中ε2的频率显著升高。因此认为apoE亚型对于高脂血症的发生必然有影响,而对于不同亚型的病症影响不尽相同。 肖志杰等人对湖南收集的1101例心脑血管病患例(脑梗死379例、脑出血313例、冠心病257例、其他类型152例)以及正常对照351例进行研究,试图观察载脂蛋白E基因多态性对血脂水平的影响。结果显示,调整年龄、性别和体重指数后,ApoE4携带者的血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇和ApoB水平显著高于ApoE3/3和ApoE2携带者(p

在取自上海新华医院的57名心肌梗塞患者和53名体检健康人群的体脂水平与apoE蛋白亚型关系的研究中发现,患者ApoE基因型对胆固醇、LDL、ApoB和ApoE浓度有显著影响,ε4的携带者总胆固

醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、apoB蛋白水平升高,apoE蛋白水平下降,有较强显著性。

脂蛋白脂酶(LPL) 对富含甘油三酯的脂蛋白(如乳糜微粒和极低密度脂蛋白VLDL)的清除来说,是一个重要的组织酶。在LPL的催化下,甘油三酯在毛细血管和组织之间的界面上水解,产生脂肪酸供组织摄取。Apoc II是LPL的激活剂,而ApoC III则是抑制剂。LPL的缺陷可以产生家族性的I型高乳糜微粒血症(I型高脂蛋白血症),而酶活性的不足会导致V型高脂蛋白血症。

在关联性分析研究方面:

在北京市自然人群中随机选取了670名45~64岁男女两性,测定了非肝素化血浆LPL浓度及LPL基因HindⅢ、PvuⅡ多态性。结果显示:两个基因位点的12型杂合子(H1H2和P1P2)和22型纯合子(H2H2和P2P2)的LPL浓度均高于11型纯合子(H1H1和P1P1) (p

响。

分析了来自四川地区的152 例高脂血症患者和128 例血脂正常者的脂蛋白酯酶基因内含子8 Hind Ⅲ多态性、HDL 亚类组成及相对百分含量。结果显示高脂血症组H+H+基因型频率显著高于对照组,而其他两种基因型频率显著低于对照组(p

【高脂血症预防干预手段】

1、合理控制饮食,限制饮食热量,每天食物中的胆固醇应减少至100毫克,脂肪摄入量减少至占总热量的30%。同时应控制糖的摄入。

2、积极治疗可以引起血脂升高的疾病,如糖尿病、慢性肝炎、甲状腺功能低下等。

3、使用降脂药物。安妥明、烟酸肌醇是降低血甘油三酯的主要药物;降低血胆固醇的药物有:月见草油、亚油酸及其制剂如益寿宁、消胆胺、谷固醇、去脂舒、弹性酶、糖酐脂等。此外,中药泽泻、山楂、蒲黄、首乌、决明子等亦有降低血脂的作用。

4、食盐的摄入,每人每天应少于8克。生活方式要注意规律性,适

当的运动可以增加热量的消耗,减少血脂的储积,不吸烟、不酗酒,并要保持良好的心态。

相关基因位点

ABCA1:携带A等位基因时可提高血浆高密度脂蛋白含量,对心脑血管具有保护作用。

APOB:携带风险基因型时导致低密度脂蛋白与肝脏细胞上的LDLR受体结合能力下降,血浆内的甘油三酯和胆固醇清除速度减慢,罹患高脂血症、冠心病的风险上升。

APOE:携带风险基因型时可能导致由于乳糜微粒和极低密度脂蛋白无法被正常清除,而引发的血清胆固醇和甘油三酯的升高,进而罹患家族性的β脂蛋白异常或者III型高脂蛋白血症的风险上升。

LPL:携带风险基因型导致乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的甘油三酯的清除能力下降,罹患高脂血症的风险上升。

【个性化指导意义】

基于这些位点相关的科学研究成果和评估方法可以对个体胆固醇代谢异常遗传易感性风险进行评估并根据检测结果给予个性化指导建议。例如检出ABCA1基因上的风险基因型则可以根据其分子生物学机理,多食富含维生素C的蔬菜、水果,控制钠盐的摄入,适当锻炼,戒烟戒酒,预防冠心病。


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